• 20餘 年 硏究 開發과 2000億 投資의 結晶體

• 2017年 食藥處 品目許可 받으며 ‘K바이오 先頭走者’로 浮上

• 注射液 成分 論難으로 벼랑 끝 몰렸다 美國 臨床 再開로 起死回生

• FDA “臨床保留 이슈 모두 만족스럽게 解決됐다”

• FDA 前立샘癌 細胞 잘못 넣은 膀胱癌 治療劑 臨床再開 許可

• “新藥 許可, 작은 失手보다 安全性, 有效性에 集中해야”

• 國內 訴訟 結果에 製藥業界 關心 集中

“約 하나 開發하는 게 이렇게 어려운 일인 줄 몰랐다.” 

最近 新種 코로나바이러스 感染症(코로나19) 流行을 보며 많은 이가 하는 얘기다. 지난해 末 國際 社會에 처음 報告된 코로나19는 무서운 速度로 地球 곳곳에 퍼져나가고 있다. 各國 政府가 國境 門을 닫아걸고 사람 間 接觸을 遮斷하는 方式으로 바이러스 擴散을 막아보려 애쓰지만 力不足이다. 專門家들은 팬데믹으로 번진 코로나19 氣勢를 꺾으려면 백신 또는 治療劑 開發이 必須라고 입을 모은다. 

問題는 이 過程이 너무나 어렵다는 데 있다. 美國 最高 感染病 專門家로 통하는 앤소니 파우치 博士는 5月 12日 美國 議會 聽聞會에 畫像 連結 方式으로 出席해 백신 開發에 對한 지나친 期待를 갖지 말 것을 當付했다. 백신이 만들어지기까지 적잖은 時間이 걸릴 뿐 아니라, 開發된다 해도 그 效能을 壯談할 수 없다는 理由에서다.

“莫大한 돈과 忍耐心 要求하는 賭博”

實際 製藥業界에서 新藥 開發은 ‘莫大한 돈과 忍耐心을 要求하는 一種의 賭博’으로 여겨진다. ‘魔法의 彈丸’이라는 別名으로 有名한 慢性骨髓性 白血病 治療劑 ‘글리벡’도 誕生하기까지 40年 넘는 歲月이 걸렸다. 1960年, 美國 필라델피아臺 硏究陣이 慢性骨髓性 白血病 患者 白血球에서 非正常 染色體를 發見했다. 이때부터 進行한 硏究의 結實이 治療劑 臨床試驗으로 이어진 건 1998年의 일이다. 新約이 販賣許可를 받으려면 普通 3次에 걸친 臨床試驗이 必要하다. 이를 各各 1床, 2床, 3相이라고 한다. 이를 마치는 데만 最短 5年 以上 걸리는 게 一般的이다. 그러나 글리벡은 1賞부터 놀라운 白血病 治療 效果를 보였고, 美國食品醫藥局(FDA)李 異例的으로 빠른 3年 만에 販賣를 許可했다. 그러지 않았다면 글리벡 開發 期間은 훨씬 더 길어졌을 것이다. 

노바티스는 글리벡 開發까지 投與된 費用이 約 8億8000萬 달러라고 밝혔다. 우리 돈 1兆 원이 넘는다. 結果的으로 보면 이 投資는 奏效했다. 한 해 10億 달러(韓貨 約 1兆2300億 원) 以上 賣出을 올리는 이른바 ‘블록버스터 新藥’ 誕生으로 이어졌으니 말이다. 



하지만 相當數 製藥社는 新藥 開發에 莫大한 돈을 쏟아 붓고도 아무 成果를 얻지 못하는 게 現實이다. 關聯業界에 따르면 新藥 候補物質이 製品化돼 市場에 나올 確率은 0.01~0.02%에 不過하다. 1萬 個 物質을 硏究해야 艱辛히 한두 個를 건지는 水準이다. 이 때문에 新藥 開發은 오랫동안 一部 글로벌 製藥社의 專有物로 여겨졌다. 

우리나라가 이 分野에 關心을 두기 始作한 건 1990年代 後半부터다. 政府는 이 무렵 ‘바이오産業’을 ‘尖端技術 分野 中에서도 가장 높은 成長이 展望되는 有望 産業’으로 評價하고 育成을 꾀했다. 産業硏究院이 1999年 펴낸 報告書 ‘生物·醫藥産業의 發展戰略’에는 ‘抗癌劑 인터페론 1g 黨 價格이 金의 357倍, 半導體(256M DRAM)의 14倍’라는 대목이 있다. 保健福祉部는 ‘新約 한 個의 純利益이 自動車 300萬 臺의 純利益과 맞먹는다’는 內容의 報道資料를 냈다. 

挑戰的인 企業들도 하나둘 關聯 硏究와 投資에 뛰어들었다. 1990年代 後半 製品 開發을 始作한 國産 新藥 가운데는 最近 美國 FDA 臨床試驗 3床 再開 決定을 받은 코오롱生命科學의 骨關節炎治療劑 인보사케이週(인보사)도 있다.

世界 最初 骨關節炎 遺傳子治療劑 誕生

코오롱그룹이 인보사 候補物質을 檢討해 事業化를 決定한 건 1998年 11月로 알려졌다. 코오롱은 이듬해 美國에 바이오企業 티슈진(現 코오롱티슈진)을 設立하고, 2000年 韓國에 티슈진아시아(現 코오롱生命科學)를 세웠다. 인보사가 2017年 7月 韓國 最初의 遺傳子治療劑로 食品醫藥品安全處(食藥處) 品目許可를 받기까지 20年 가까운 硏究 開發 努力이 있었던 셈이다. 

當時 食藥處는 인보사 國內 販賣를 許可하며 “中等度 무릎 骨關節炎 患者에게 인보사를 1回 注射하고 1年 後 患者가 느끼는 무릎 痛症 改善 程度와 機能 改善 程度를 確認한 結果 藥品의 有效性이 立證됐다”고 밝혔다. 

骨關節炎은 뼈와 뼈가 맞닿는 關節 部分의 軟骨이 닳아 생기는 炎症性 疾患이다. 무릎 骨關節炎의 代表 症狀은 痛症과 機能 低下로, 相當數 患者가 걷는 것조차 힘겨워하고 이는 곧 삶의 質 低下로 이어진다. 

高齡化가 進行되면서 世界的으로 무릎 骨關節炎 患者가 增加 趨勢다. 하지만 별다른 治療法이 없어 그동안 많은 이가 鎭痛劑를 投與하거나 關節 周邊 筋肉强化訓鍊을 하는 것으로 狀態를 管理하다 症狀이 惡化하면 人工關節 手術을 받곤 했다. 인보사는 注射 한 番에 무릎 痛症 및 機能 障礙를 1年 以上 改善하는 效能이 確認된 世界 最初의 遺傳子治療劑로, 便利性과 治療效果 兩 側面에서 國內外의 注目을 받았다. 

코오롱生命科學은 2018年 多國籍製藥社 먼디파마와 5億9150萬 달러(當時 換率基準 約 6680億 원) 相當의 인보사 技術輸出 契約을 맺었다. 中國 하이난省(2300億 원), 사우디아라비아·아랍에미리트(1000億 원), 홍콩·마카오(170億 원), 몽골(100億 원) 等과 製品 供給契約度 締結했다. 인보사가 記錄한 輸出 契約額은 1兆 원이 넘는다. 國內에서도 出市 6個月 만에 治療患者 數 1000名을 突破하는 等 市場에 빠르게 安着했다. 

그러나 지난해 3月, 主要 成分 細胞 錯誤가 드러나 國內 製品 生産과 販賣가 全面 中斷되고, 食藥處가 品目許可를 取消하는 일이 發生했다. 같은 問題로 코오롱티슈진이 美國에서 進行하던 臨床試驗 3商道 暫定 中斷됐다. 코오롱은 國內에서 食藥處를 相對로 處分 取消를 要求하는 行政訴訟을 提起하는 한便, 美國에서는 臨床試驗 再開를 위한 努力을 펼쳐왔다. 마침내 4月 11日 FDA가 인보사 美國 臨床試驗 再開를 決定하면서 ‘인보사 事態’는 또 한 番 새로운 局面을 맞았다. 

FDA는 이날 코오롱티슈진에 公式 書翰을 보내 “臨床 保留의 原因이 됐던 모든 事案이 만족스럽게 解決됐다. 인보사 臨床試驗 3像을 進行해도 좋다”고 알렸다. 美國에서나마 ‘글로벌 新藥 開發’을 向한 挑戰을 이어갈 수 있게 된 셈이다. 코오롱生命科學 關係者는 “關聯 準備가 마무리되는 대로 美國人 1000餘 名을 對象으로 臨床試驗을 始作할 豫定”이라며 “ FDA가 많은 美國人을 對象으로 한 인보사 投與를 許容했다는 事實은 인보사의 安全性에 問題가 없다고 判斷했다는 證據라는 點에서 意味가 크다”고 說明했다.

開發 初期 發生한 失手, 2019年 發見해 報告

코오롱은 FDA 決定이 인보사 安全性에 對한 國內外 憂慮를 拂拭하는 契機가 되기를 바란다. 인보사가 許可取消 狀況까지 내몰린 背景에 바로 安全性 이슈가 있기 때문이다. 論難의 核心은 注射 2額 成分이다. 

인보사는 두 個의 注射液으로 構成돼 있다. 1液에는 人間由來 軟骨細胞가 들어 있다. 2額 또한 人間由來 軟骨細胞이지만, 그 안에는 軟骨細胞 成長을 促進하는 物質(‘TGF-β1’ 遺傳子)을 注入한 形質轉換 細胞가 들어가 있다. 이 두 注射液을 3:1 比率로 섞은 後 關節腔에 投與해 무릎 骨關節炎을 改善하는 게 인보사의 治療 原理다. 

當初 코오롱生命科學은 人間由來 軟骨細胞에 TGF-β1을 넣어 2厄을 만들었다고 밝혔다. 이 內容으로 食藥處 品目許可度 받았다. 그런데 지난해 코오롱티슈진이 美國에서 3次 臨床試驗 途中 實施한 遺傳子檢査 結果 2額의 主成分이 腎臟由來細胞라는 事實이 밝혀졌다. 코오롱이 식약처와 FDA에 이 內容을 알리면서 이른바 ‘인보사 事態’가 始作됐다. 

코오롱은 2液에 신장由來細胞가 들어간 것은 “全的으로 失手에서 비롯된 일”이라고 解明한다. 이 論難을 理解하려면 一旦 2液에 들어간 形質轉換 細胞의 槪念부터 살펴봐야 한다. 形質轉換은 一般 細胞에 特定 遺傳子를 注入해 새로운 特性을 갖게 하는 것을 意味한다. 一般 細胞에 遺傳子를 끼워 넣으려면 運搬體(벡터)가 必要하다. 인보사 硏究陣은 바이러스를 벡터로 使用했다. TGF-β1 遺傳子를 搭載한 바이러스를 製作한 뒤 이것으로 2額 軟骨細胞를 感染시키는 方法을 썼다. 

그렇다면 身長由來細胞는 어떤 段階에서 어쩌다 들어간 것일까. 코오롱生命科學은 바이러스 培養 段階에서 失手가 있었다고 主張한다. 신장由來細胞는 細胞分裂이 빨라 短時間에 바이러스를 增殖시키기에 有利하다. 硏究陣은 2額의 軟骨細胞 成長을 더욱 促進시키기 위해 腎臟由來細胞에 TGF-β1 遺傳子를 搭載한 바이러스를 넣고, 이것을 精製해 2額 軟骨細胞에 옮겨 넣었다. 

原則대로 하면 이때 신장由來細胞를 모두 걸러냈어야 했다. 바이러스만 2額 軟骨細胞에 넣는 게 애初 計劃이었다. 그런데 어떤 理由에서인지 신장由來細胞가 섞여 들어갔다. 그 事實을 모른 硏究陣이 成長促進物質을 잘 發現하는 細胞를 選別해 2厄을 만들면서 신장由來細胞가 2額의 主成分이 됐다는 게 코오롱 側 說明이다. 코오롱 關係者는 “細胞주를 完成했을 때는 遺傳子 檢査 技術이 只今처럼 發展하지 않아 신장由來細胞 混入 事實을 確認하지 못했다”고 밝혔다. 또 “이때 完成한 細胞주를 細胞銀行에 保管해두고 以後 繼續 使用했다. 그동안 韓國과 美國에서 인보사 開發, 臨床, 商用化를 거치는 동안 使用한 注射液 成分은 한 番도 바뀌지 않았다”고 말했다. 인보사는 애初부터 신장由來細胞가 包含된 狀態에서 韓國과 美國의 安全性, 有效性 테스트를 거쳤다는 意味다.

“假짜 約 絶對 아니다”

FDA 홈페이지 說明에 따르면 臨床試驗 1床은 普通 20~100名을 對象으로 數個月에 걸쳐 藥物 安全性 및 適正 容量을 確認하는 方式으로 進行된다. 新藥 候補 物質이 1像을 通過하는 比率은 70% 程度다. 以後 製藥社는 同一 藥물을 數百 名의 患者에게 投與해 數個月에서 最長 2年에 걸쳐 藥物 效能 및 副作用을 確認하는 2床에 突入한다. 이 過程을 거쳐 3賞까지 하게 되는 藥물은 33%에 不過하다. 마지막 3床은 다시 300~3000名의 患者를 對象으로 1~4年 동안 藥物 效能 및 異常反應을 모니터링하는 段階다. 여기서 다시 70~80%의 新藥 候補가 탈락하는 게 一般的이다. 

인보사는 國內에서 1~3像을 모두 通過해 品目許可를 받았다. 2017年 市販 後 販賣가 中斷되기까지 投藥한 患者도 3707名에 이른다. 食藥處 調査結果, 이 過程에서 藥물 關聯 重大한 副作用 事例는 確認된 게 없다. 식약처는 “市販 後 報告된 異常症勢는 注射 部位 痛症이나 다리 浮腫 等이며 安全性이 憂慮되는 副作用은 없었다”고 밝혔다. 

그러나 開發 初期 細胞 製造 過程에서 發生한 誤謬가 15年 만에 世上에 알려지면서 인보사의 信賴는 크게 墜落했다. 特히 一角에서 增殖力이 旺盛한 신장由來細胞가 體內에서 腫瘍이 될 可能性이 크다는 主張을 提起해 安全性 論難에 불을 붙였다. 

코오롱은 이에 對해 “形質轉換 細胞는 신장由來細胞로 만들지 않아도 一般 細胞에 비해 증식력이 强하다. 이 때문에 인보사는 製造 過程에서 形質轉換 細胞에 放射線을 쪼여 腫瘍 發生 危險性을 없앴다”고 解明했다. 이 內容을 “食藥處, FDA에 報告하고 確認을 받았다”는 事實도 公開했다. 또 “인보사는 血管이 없는 무릎 關節江에 注射하는 藥物로, 萬에 하나 신장由來細胞가 腫瘍으로 變한다 해도 그것이 血管을 타고 다른 部位로 轉移될 可能性이 없다”는 點도 强調했다. 

그러나 事態는 潛潛해지지 않았다. 及其也 인보사는 安全性과 有效性이 檢證되지 않은 ‘假짜 藥’이며, 코오롱은 細胞가 바뀐 事實을 알고도 이를 故意로 隱蔽했다는 非難까지 일었다. 結局 食藥處는 品目許可를 取消했고, FDA는 3床 臨床試驗을 中斷한 채 關聯 問題에 對한 調査에 들어갔다. 以後 내린 結論은 식약처와 多少 差異가 난다. 食藥處는 許可 當時와 다른 成分이 檢出된 것을 問題 삼았지만 FDA는 臨床試驗을 中斷할 만한 事案으로는 보지 않은 셈이다. 

한便 인보사를 둘러싼 社會的 論難은 檢察 搜査로 이어져 이우석 코오롱生命科學 代表는 2月 △食藥處 許可 過程에서 신장由來細胞가 包含된 事實을 숨기고(위계상의 公務執行妨害) △인보사 成分을 속여 效能을 虛僞·誇張 廣告(詐欺)했다는 等의 嫌疑로 拘束 起訴된 狀態다. 李 代表는 4月 29日 열린 첫 公判 陳述에서 “失手에 對해서는 고개 숙여 謝過하지만 인보사의 安全性과 有效性, 製造 過程의 透明性 等에 對해 提起된 疑惑은 모두 事實이 아니다”라고 밝혔다. 

이에 對해 한 國內 製藥業界 關係者는 “新藥 開發은 많은 經驗이 要求되는 分野로 오랜 歲月 關聯 硏究를 持續한 多國籍 製藥社와 달리 國內 企業은 施行錯誤를 겪는 일이 많다. 失手와 失敗를 經驗삼아 다시 挑戰할 수 있도록 機會를 주지 않으면, 그러지 않아도 힘든 産業 分野에서 살아남기 힘들다”고 吐露했다. 또 “많은 製藥社가 코오롱의 訴訟 結果를 注意 깊게 지켜보고 있다”고 밝혔다. 그에 따르면 美國의 境遇 히트바이오로직스가 2016年 膀胱癌 細胞治療劑에 膀胱癌 由來細胞가 아닌 前立샘癌 由來細胞를 넣은 事實이 뒤늦게 確認돼 論難을 빚은 일이 있다. 當時 臨床이 中斷됐지만 FDA가 安全性에 問題가 없는 것을 確認하고 臨床再開를 許可한 일이 있다고도 한다. 

製藥産業에 精通한 또 다른 人事도 “FDA는 臨床試驗 許可 決定을 내릴 때 文書上의 誤謬나 實驗室 上의 錯誤보다는 藥의 效能과 安全性을 더 重要하게 본다”며 “FDA가 인보사 3像을 許可한 건 安全性과 有效性에 問題가 없다는 判斷에 따른 것”이라고 强調했다. 

코로나19로 製藥産業에 對한 大衆의 關心이 커지고 있다. 自國優先主義가 擴散하면서 백신 開發力 等 바이오産業 競爭力이 ‘保健 安保’의 바탕으로 여겨지고 있기도 하다. 이에 우리나라도 世界的 技術力을 가진 土種 製藥社를 育成해야 한다는 목소리가 커지고 있다. 한때 K바이오의 代表走者로 통했던 인보사의 未來에 많은 이의 關心이 쏠리는 理由다.