폴 로런스 모드리치 ( 英語 : Paul Lawrence Modrich , 1946年 6月 13日 ~ )는 美國의 生化學者이다. 2015年 노벨 化學賞 을 受賞하였다.

生涯 [ 編輯 ]

美國 뉴 멕시코 州 北部의 작은 마을에서 자란 폴 모드리치는 어렸을 적 生物學 先生님인 아버지로부터 DNA에 對해 듣게 된다. 以後, 그 DNA라는 것은 그의 삶의 中心이 되게 된다. 스탠포드 大學에서의 博士課程, 하버드 大學에서의 博士 後 硏究過程, 그리고 듀크大 에서의 敎授過程 내내 그는 DNA에 影響을 주는 酵素들을 硏究했다. 그리고 1970年代 末 DNA repair에 聯關된 酵素를 硏究하기 始作하게 된다.

硏究業績 [ 編輯 ]

人間은 엄마의 卵子로부터 23個, 아빠의 亭子로부터 23個의 染色體(chromosome)을 받은 後 많고 많고 셀 수 없을 程度로 수많은 細胞分裂(cell division)을 하게 된다. 하나의 受精卵에서 始作된 原本의 genome set은 어떻게 이 수많은 複製에도 不拘하고 놀라울 程度로 穩全하게 維持될 수 있는 걸까? 바로 DNA repair mechanism이다. 게놈(Genome)을 監視(monitoring)하고 修繕(repair) 해준다는 이 蛋白質들을 밝혀낸 科學者들이 2015年 노벨 化學賞을 받게 되었다. 그들 中 폴 모드리치는 mismatch repair를 밝혀내었다.

大腸菌( E.coli )에서의 DNA mismatch repair [ 編輯 ]

1983年부터 輪廓을 드러내기 始作한 그의 業績은 DNA 메틸화(DNA methylation)李 正말로 가닥 特異的(strand specific)韓 mismatch repair를 提示한다는 發見으로 始作된다. 이어서 그는 E.coli 抽出物에서 生體 밖(in vitro)上으로 DNA mismatch repair를 分析할 수 있는 定量法(assay)를 構築했다. 이 定量法(assay)를 基盤으로, 그는 수선期作(repair mechanism)을 하나하나 밝히기 始作했다. Repair activity는 ATP, methylation state, MutH, MutL, MutS, UvrD에 影響을 받는다는 것을 밝혔으며, 이 修繕 遺傳子(repair gene)들을 純粹하게 分離해내 各各의 特徵을 파헤치는 論文들을 연달아 내기 始作했다. 이렇게 쌓인 mismatch repair硏究에 對한 經驗들을 바탕으로 1989年에 그의 劃期的인 論文이 發表된다. 이 硏究로 生體 밖(in vitro)上에서 DNA mismatch repair를 完璧하게 再構成해 냈다. DNA mismatch repair를 完璧하게 再構成을 하기 위해서는 DNA polymerase III, exonuclease I, DNA ligase, 그리고 精製된 MutH, MutL, MutS, UvrD, SSB protein이 必要하다고 그는 說明했다. 또한 이 要素들은 함께 mismatch repair를 해내는데, mismatch가 일어난 場所에서부터 어느 程度 距離가 있는, GATC 序列 위에 한 가닥만 메틸화(methylation)된 hemimethylated 가닥이 方向을 指示한다는 것을 이 論文을 통해 說明했다. Mismatch repair system의 中心役割을 하는 MutS가 왓슨-크릭(Watson-Crick) 鹽基雙에 違背되는 mismatch를 認識하고, 以後 MutL과 複合體(complex)를 이룬다. MutL은 仲介者(mediator)役割을 하는데, MutH, MutS와 모두 相互作用한다. MutS, MutL 複合體가 MutH를 부르고(recruit), 이 MutH는 hemimethylated GATC site에 붙는다. 이 過程을 통해 가닥特異性(strand-specificity)가 생긴다. 메틸(methyl)氣가 붙어있는 가닥은 parental strand이고 메틸(methyl)氣가 없는 것은 새로 合成된 daughter strand가 되기 때문에 兩 가닥을 區分 可能하다. 元來는 약햤던 MutH의 endonuclease activity를 活性化되고 그 結果 MutH는 methyl機가 없는 가닥(strand)의 GATC site 附近에 틈(nick)을 만들게 된다. 다음 helicase인 UvrD의 도움을 받아 이中가닥을 풀어가면서 Endonuclease I이 메틸(methyl)氣가 없는 가닥을 分解해나간다. 틈(nick)부터 mismatch site 바로 넘어서까지 分解된다. 이렇게 생긴 틈새(gap)는 DNA pol III와 DNA ligase로 채워진다. 이렇게 mismatch가 原本의 鑄型으로 矯正된다.

眞核細胞에서의 mismatch repair [ 編輯 ]

모드리치는 大腸菌( E.coli )의 修繕期作(repair mechanism)을 밝혀낸 後 眞核生物에서의 mismatch repair를 硏究하기 위해 人間과 醋파리의 細胞에서의 mismatch repair system을 繼續해서 硏究해나갔다. 진핵細胞(eukaryotic)에서의 system은 MutS, MutL 等의 酵素와 相同的으로 大腸菌( E.coli )에서의 mismatch repair system 이 잘 保存되어있지만, 大腸菌( E.coli )와 한 가지 差異點이 있다. 메틸화(methylation)로 가닥特異的(strand specific)하게 수선(repair)되던 大腸菌( E.coli )과 달리 人間(human), 醋파리(drosophila)의 境遇 메틸화(methylation)가 가닥 特異的 修繕(strand specific repair)에 關與하지 않는다는 것이다. 그代身 strand break로 가닥特異的(strand specific)으로 修繕(repair)李 일어났다는 것이 實驗을 통해 밝혀졌다.

各州 [ 編輯 ]

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폴 L. 모드리치

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