Insuline

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Insuline
Image illustrative de l’article Insuline
Monomere d'insuline humaine ( PDB   1AI0 ).
Identification
N o CAS 9004-10-8
11061-68-0 (insuline humaine)
N o ECHA 100.031.151
N o CE 232-672-8
234-279-7 (insuline humaine)
N o RTECS NM8900250
Code ATC A10 AB01 , A10 AB03 , A10 AB04 , A10 AB05 , A10 AC01 , A10 AC03 , A10 AD05 , A10 AE04 , A10 AE05
DrugBank DB00030
PubChem 16129672
SMILES
InChI
Proprietes chimiques
Formule C 257 H 383 N 65 O 77 S 6    [Isomeres]
Masse molaire [ 1 ] 5 807,57 ± 0,299  g / mol
C 53,15 %, H 6,65 %, N 15,68 %, O 21,21 %, S 3,31 %,
Proprietes physiques
T° fusion 81  °C
Unites du SI et CNTP , sauf indication contraire.
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Les deux chaines de l'insuline bovine. En rouge les ponts disulfures.
Modelisation 3D d'une molecule d'insuline.

L' insuline (du latin  : insula ≪ ile ≫ [ 2 ] ) est une hormone proteique secretee par les cellules β des ilots de Langerhans dans le pancreas , ainsi que dans les corps de Brockmann de certains poissons teleosteens [ 3 ] . Elle a un effet important sur le metabolisme des glucides , des lipides et des proteines en favorisant l'absorption du glucose present dans le sang par les cellules adipeuses , les cellules du foie et celles des muscles squelettiques . Le glucose absorbe par ces tissus est converti en glycogene ou en triglycerides , voire en les deux a la fois dans le cas du foie . La liberation de glucose par le foie dans le sang est tres fortement limitee par un taux sanguin eleve en insuline [ 4 ] . Cette hormone joue de ce fait, avec le glucagon , un role majeur dans la regulation des substrats energetiques, dont les principaux sont le glucose, les acides gras et les corps cetoniques . Dans le couple que forment l'insuline et le glucagon, l'insuline a le role principal chez les mammiferes  : son absence est fatale dans un delai de quelques mois. Dans d'autres especes, en particulier chez les oiseaux , c'est l'inverse : le glucagon est l'hormone principale.

Globalement, l'action de l'insuline est souvent resumee par son effet hypoglycemiant (baisse du taux de glucose dans le sang ). Il est probablement plus juste de dire que l'insuline est secretee en fonction de l'etat nutritionnel et de l'activite physique, de sorte qu'apres les repas, sous l'influence de l'elevation de la glycemie (la concentration de glucose dans le sang), mais aussi sous l'influence directe de la presence des aliments dans le tube digestif , la secretion d'insuline est stimulee, ce qui permet le stockage du glucose, produit final de la digestion des aliments glucidiques. D'une maniere generale, l'insuline sanguine a pour effet de stimuler l' anabolisme des cellules, ce qui en fait une hormone anabolisante ; a l'inverse, une faible concentration en insuline dans le sang favorise le catabolisme , c'est-a-dire la degradation des macromolecules biologiques en molecules plus petites.

Les diabetes sucres sont des maladies de la secretion d'insuline. Dans sa forme la plus severe, le diabete insulino-dependant (ou diabete de type 1 ) est mortel en quelques mois en l'absence de traitement, dans un tableau caracterise par l' hyperglycemie , la perte de muscle et de tissu adipeux , et la production massive et non regulee non seulement de glucose mais aussi de corps cetoniques : c'est l' acidocetose diabetique. En Occident, le diabete insulinodependant est une maladie qui n'est que tres rarement fatale, grace a l'insuline, medicament que les diabetiques doivent s'injecter plusieurs fois par jour. Ce n'est pas le cas dans la plupart des pays de l'Afrique subsahelienne ou l'insuline medicament fait souvent defaut.

Les insulines humaines obtenues par genie genetique sont, contrairement aux anciennes insulines prelevees chez le porc , d'une stabilite telle que depuis 2010 beaucoup de patients insulinotraites ne sont pas des patients insulinodependants : l'usage de l'insuline evite l'apparition de certaines complications liees a certains medicaments tels que la metformine en cas d'insuffisance renale.

Decouverte [ modifier | modifier le code ]

Le role du pancreas dans la maladie diabetique a ete decouvert par Joseph von Mering et Oskar Minkowski [ 5 ] , [ 6 ] , en 1889 a Strasbourg , lorsque son assistant lui a signale que les chiens operes la veille avaient soif et que leurs urines attiraient les mouches. La destruction des ilots de Langerhans a ete identifiee peu apres chez le diabetique [ 7 ] . Les travaux des physiologistes du debut du XX e  siecle, influences par Claude Bernard , ont permis d'etablir le concept de secretion par le pancreas d'une substance permettant de reguler l'utilisation du glucose. Plusieurs chercheurs ont prepare des extraits de pancreas dans le but de purifier un extrait qui pourrait avoir une utilite therapeutique chez les diabetiques. Nicolae Paulescu a ete un precurseur important, mais ses preparations peu purifiees n'etaient pas utilisables. Les meilleurs extraits ont ete prepares par Frederick Grant Banting avec l'aide de Charles Best , un etudiant en medecine, dans le laboratoire de John James Rickard Macleod au cours de l'ete 1921 a Toronto . Le premier produit, prepare par Banting et Best, peu actif et tres impur, a ouvert la voie au traitement du diabete grace au travail magistral et ultra-rapide de J. B. Collip, un biochimiste, qui a, en quelques semaines, prepare un extrait relativement pur et utilisable a des fins therapeutiques. Il est teste chez l'etre humain pour la premiere fois en 1922 [ 8 ] , [ 9 ] . Banting et Macleod ont ete, des 1923 , les laureats du Prix Nobel de physiologie et de medecine , recompensant leurs travaux. Banting et son collegue ont vendu pour un dollar symbolique le brevet de l'insuline car ils estimaient que c'etait un bien commun pour l'humanite [ 10 ] .

L'histoire a retenu le nom du premier diabetique ayant recu les preparations de Banting et Best, puis celle purifiee par Collip : le , Leonard Thompson , un adolescent de 14 ans, sur le point de mourir a l' hopital general de Toronto   (en) , recoit une premiere injection qui fera baisser un peu et tres transitoirement la glycemie, et sera suivie d'un abces au point d'injection, du aux impuretes de la preparation [ 11 ] . Quelques jours plus tard, l'injection d'un produit plus pur a des effets indiscutables sur la glycemie et les symptomes : l'efficacite de l'hormone venait d'etre prouvee chez l'etre humain.

Les premiers patients a avoir ete traites par l'insuline etaient canadiens et americains. Ils sont au nombre de treize. Leurs noms sont a tout jamais inscrits dans l’histoire de la medecine. Outre Leonard Thompson et Elizabeth Hugues, sans doute les patients les plus connus, on peut citer Joseph Gilchrist, Teddy Ryder, James D. Havens, Charles E. Cowan, Ruth Whitehill, Myra Blaustein, Charlotte Clarke, Janet Turnbull, Randall G. Sprague, Elsie Needham [ 12 ] .

Les premieres insulines etaient purifiees a partir de pancreas de bœuf et de porc . Dans les annees 1930, diverses preparations ont permis d'obtenir des formes d'action prolongee de l'insuline par cristallisation en presence de zinc, ou prolongation de temps de resorption sous la peau par l'adjonction de protamine (insuline NPH, preparee par Hagedorn).

Depuis le debut des annees 1980 , les insulines sont synthetisees par des organismes genetiquement modifies . La plupart des pays ont ainsi abandonne la preparation d'insuline a partir de pancreas de bœuf dans les suites de la maladie de la vache folle , quoiqu'aucun cas de transmission de virus ou prion par l'insuline n'ait jamais ete observe.

Mode d'action [ modifier | modifier le code ]

Les lieux de stockage du glucose sont les muscles, le tissu adipeux ( adipocytes ) et le foie. En cas d'abondance alimentaire, l'insuline stimule aussi la conversion des glucides en acides gras, en vue de leur stockage dans le tissu adipeux. Dans cette situation d'abondance alimentaire, apres les repas, l'insuline bloque la production de glucose par le foie. Par la mise en stock du glucose alimentaire et l'arret de la production de glucose par le foie, la glycemie baisse. A distance des repas, la baisse de la secretion de l'insuline permet la liberation des stocks de glucose ( glycogenolyse du foie) et la production de novo de glucose par le foie ( neoglucogenese ). Cette production de novo de glucose par le foie ne peut se prolonger car elle utilise directement les muscles, plutot que les reserves energetiques quantitativement bien plus importantes du tissu adipeux.

Lors du jeune prolonge (au-dela de quelques jours chez l'adulte, mais seulement quelques heures chez le nouveau-ne et le nourrisson), la poursuite de la baisse de l'insuline permet la production des corps cetoniques , ce qui permet l'epargne musculaire, car les corps cetoniques sont derives des acides gras du tissu adipeux. L'insuline a par ailleurs des effets importants sur le metabolisme des proteines : elle inhibe la degradation des proteines et favorise la captation des acides amines. Enfin, elle inhibe la lipolyse et favorise la lipogenese , c'est-a-dire la fabrication de triglycerides a partir d'acides gras. En resume, l'insuline est aussi l'hormone qui permet le stockage de graisses.

Au-dela de son effet immediat sur la regulation des flux de substrats, l'insuline a des effets a plus long terme sur la croissance ; c'est une hormone anabolisante. Il est ici interessant de souligner la forte homologie entre l'insuline et le principal facteur de la croissance, l’ insulin-like growth factor (IGF-1), ou ≪  facteur de croissance similaire a l'insuline ≫. L'insuline en tant que molecule de signalisation de la presence d'aliments dans le tube digestif peut etre assimilee a une hormone de l'abondance, signalant le surplus energetique permettant la croissance. L'insuline a des effets anabolisants directs, par son action sur les metabolismes des glucides, proteines et lipides, mais aussi indirects, par la regulation des proteines porteuses de l'IGF-1.

Structure et production [ modifier | modifier le code ]

Preproinsuline
Image illustrative de l’article Insuline
Formation de l'insuline a partir de la proinsuline. La preproinsuline est le produit de l'expression du gene INS et compte 110 residus d' acides amines . L'elimination des 24 residus C -terminaux formant le peptide signal au niveau du reticulum endoplasmique donne la proinsuline, laquelle est convertie en insuline par elimination de 35 residus entre les chaines A et B, elles-memes reticulees par ponts disulfures .
Caracteristiques generales
Symbole INS
Homo sapiens
Locus 11 p 15.5
Masse moleculaire 11 981  Da [ 13 ]
Nombre de residus 110  acides amines [ 13 ]
Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO .

L'insuline est une hormone constituee de 2 chaines poly peptidiques reliees entre elles par 2 ponts disulfures et 1 pont disulfure intrachaine dans la chaine A : une chaine A de 21 acides amines , et une chaine B de 30 acides amines. La structure de l'insuline a ete determinee par Frederick Sanger . Ce fut l'objet du premier de ses deux prix Nobel, en 1958. L'insuline est produite par les cellules β des ilots de Langerhans du pancreas sous la forme d'une pre-pro-insuline constituee d'une seule chaine peptidique, dont deux fragments, le peptide signal (23AA N-ter) est elimine par l'action d'une enzyme , la signal peptidase qui va cliver le peptide signal entrainant la creation des trois ponts disulfures, on obtient la pro-insuline qui subira l'elimination du peptide C par une autre enzyme, la PC1, ce qui va liberer un fragment central, tandis que les deux chaines neoformees vont rester associees grace aux ponts disulfures : enfin l'extremite C-Terminale d'une des chaines va etre clivee par l'action d'une carboxypeptidase E (CPE) pour devenir l'insuline sous sa forme mature, et donc active. La proinsuline a une structure tres voisine de celle des deux principaux facteurs de croissance, IGF-1 et IGF-2, et des concentrations elevees de ces hormones permettent des effets biologiques par signalisation apres liaison aux recepteurs des autres : hypoglycemie lors de secretion massive d'IGF-1 et d'IGF-2 par des tumeurs. L'insuline circule a des concentrations de l'ordre de la nanomole par litre.

Structure moleculaire de la molecule d'insuline.

Dans chaque cellule β l'insuline est synthetisee dans le reticulum endoplasmique puis modifiee par l' appareil de Golgi avant d'etre liberee par exocytose et de passer dans le sang.

Stimulation de la secretion [ modifier | modifier le code ]

Le glucose sanguin filtre a travers le capillaire dans le liquide interstitiel qui baigne les cellules β des ilots de Langerhans . La concentration de glucose autour des cellules β est donc la meme que dans le sang. La cellule importe le glucose par un transporteur non saturable GLUT2 (les autres cellules du corps ont un recepteur rapidement sature). La concentration de glucose intracellulaire reflete donc celle du sang. L'entree du glucose dans la cellule beta est immediatement suivie de sa phosphorylation par une hexokinase specifique, la glucokinase , dont les caracteristiques cinetiques jouent un role important dans le couplage glycemie/insulinosecretion (la perte de 50 % de l'activite de la glucokinase est la cause d'une forme particuliere de diabete, le MODY-2). Le metabolisme du glucose dans la cellule β augmente le rapport ATP /ADP. Cela induit la fermeture d'un canal potassique sensible a cette augmentation de la quantite d'ATP. Si les ions K+ ( potassium ) cessent de sortir, cela depolarise la cellule β qui est une cellule excitable puisqu'elle a une activite electrique des que les concentrations en glucose extracellulaire depassent 5   mmol · L -1 . Cette depolarisation ouvre des canaux calciques sensibles au voltage : le calcium entre dans la cellule et declenche l' exocytose des vesicules contenant de l'insuline.

En tant que medication [ modifier | modifier le code ]

Cristaux d'insuline.
Ampoule d'insuline.

Modes d'administration [ modifier | modifier le code ]

L'insuline est administree soit en continu par perfusion intraveineuse ou sous-cutanee (par l'intermediaire d'une pompe a insuline ), soit en discontinu par une ou plusieurs injections quotidiennes sous-cutanees, ce qui apparait comme une contrainte penible a de nombreux patients.

Dosage et delais [ modifier | modifier le code ]

Cela depend de la personne, de son poids, de sa taille et d'autres elements. Les doses sont exprimees en Unites Internationales (UI) plutot qu'en volume de liquide, ceci permet d'avoir des valeurs en UI independantes de la concentration de la medication (qui contient un certain nombre d' excipients ).

Types [ modifier | modifier le code ]

Analogue de l'insuline
Type DCI Nom de specialite Laboratoires Pharmaceutiques
ultrarapide Insuline lispro Insuline lispro Sanofi [ 14 ] Sanofi
Humalog [ 15 ] , Lyumjev [ 16 ] Lilly
Insuline asparte Insuline asparte Sanofi [ 17 ] Sanofi
Insuline glulisine   (en) Apidra [ 18 ] Sanofi
lent Insuline degludec Tresiba [ 19 ] Novo Nordisk
Insuline detemir   (en) Levemir [ 20 ] Novo Nordisk
Insuline glargine Abasaglar [ 21 ] Lilly
Lantus [ 22 ] , Toujeo [ 23 ] Sanofi

On distingue classiquement les insulines suivant leur delai et leur duree d'action : ≪ rapide ≫, ≪ lente ≫ et ≪ semi-lente ≫ ou des ≪ mix ≫ rapides et semi-lentes.

L'allongement du delai d'action se fait essentiellement par adjonction de zinc ou de protamine dans la solution d'insuline, permettant la formation de cristaux ou de precipites dont la diffusion vers le sang est beaucoup plus lente.

Les preparations modernes d'insuline font appel a des molecules analogues de l'insuline, dont l'efficacite a ete conservee mais dont la cinetique de resorption est modifiee. On dispose ainsi d'analogues dont la vitesse de passage du tissu sous-cutane vers le sang (de resorption) est :

Abus [ modifier | modifier le code ]

L'insuline parait etre utilisee comme dopage par des sportifs de disciplines diverses [ 25 ] , [ 26 ] dont les cyclistes et les culturistes. Cette technique est cependant hautement dangereuse, car elle peut exposer a une hypoglycemie dont les consequences peuvent etre severes [ 26 ] et, a long terme, elle peut provoquer un diabete de type 2 . Une surdose d'insuline nuit aux reins et endommage serieusement le systeme vasculaire. L'exces d'insuline augmente egalement le risque de developper ou de prolonger certains cancers. L’hyper-insulinemie est associee au developpement de l’obesite abdominale, ce qui exacerbe les nombreux problemes induits par la resistance a l’insuline et par l’augmentation de la graisse abdominale, comprenant l’atherosclerose et l'impuissance. L’obesite est associee a un exces d’insuline et a une sensibilite reduite a l’insuline, deux facteurs de risque du diabete de type 2 [ 27 ] .

En football, l'insuline fut massivement employee dans les equipes espagnoles au cours des annees 1990 et au debut des annees 2000, sans jamais qu'aucun joueur ne soit pris, faute de controles serieux [ 28 ] . En cyclisme, Marco Pantani fut lui aussi teste positif a cette substance en 2002 [ 29 ] . Le culturisme est aussi une activite ou l'emploi detourne d'insuline est present [ 30 ] .

A l'inverse, un defaut intentionnel d'insuline pour une personne insulino-dependante entraine une perte de poids, mais qui ne va pas sans consequences sur sa sante dans son ensemble (notamment hyperglycemie , augmentation des corps cetoniques ). Ce comportement est generalement appele " diaboulimie " [ 31 ] , [ 32 ] .

Conservation [ modifier | modifier le code ]

L'insuline est assez resistante mais reste un produit biologique dont la qualite peut se degrader dans le temps ou du fait d'une forte chaleur ou du froid, quelle que soit sa forme (flacon, cartouches, stylos ou pistolets injecteurs d'insuline, pompes).

L'insuline non entamee doit etre conservee au refrigerateur de preference dans le bac a legumes, mais en aucun cas dans un congelateur dont la temperature inferieure a 0  °C detruirait de facon irreversible [ 33 ] les proprietes hypoglycemiantes de l'insuline.

L'insuline entamee peut etre conservee a temperature ambiante plusieurs semaines. Comme l'insuline non entamee, elle ne doit jamais etre mise en contact avec des temperatures inferieures a 0  °C . Par ailleurs, des temperatures superieures a 25  °C - 30  °C ou une exposition a la lumiere peuvent reduire un peu l'efficacite de l'insuline. En 2017, il n'existe pas d'indicateur de peremption autre que la date mentionnee sur le stylo piqueur, qui n'est valable que si l'insuline a ete conservee a temperature fraiche.

L’exposition de l’insuline a des temperatures trop elevees, a la lumiere et a l’oxygene est susceptible d’entrainer sa degradation. Il en est de meme si la solution est fortement agitee, ou lorsque la surface air-liquide augmente, ce qui se produit quand le volume du flacon diminue. On dispose de peu d’informations recentes en libre acces sur l’impact du chaud et du froid sur la stabilite de l’insuline. De fait, les donnees disponibles montrent que l’insuline est bien plus stable que ne le suggerent les recommandations de conservation, mais rares sont les etudes publiees sur la stabilite des insulines modernes. Force est de constater que l'on manque d’etudes recentes, de donnees scientifiques, et qu'existe un deficit d’information du public en matiere de stabilite de l’insuline dans differentes conditions de conservation et sous differentes temperatures ambiantes [ 34 ] .

Agregation [ modifier | modifier le code ]

L'insuline est l'une des 20 proteines humaines connues pour pouvoir former des fibres amyloides in vitro . La formation de ces fibres est principalement liee au pH, a la temperature et a la surface des materiaux auxquels l'insuline est exposee [ 35 ] .

Bien que l'agregation amyloide de l'insuline n'ait jamais ete observee in vivo chez l'humain, des depots localises de fibres amyloides d'insuline ont ete observes pres du site d'injection chez des patients diabetiques [ 36 ] . La formulation de l'insuline therapeutique permet de reduire son agregation.

L’agregation de l'insuline in vivo existe neanmoins chez d'autres mammiferes, des rongeurs Cavimorphes chez qui la structure de l'insuline est differente [ 37 ] . Octodon degus en particulier est utilise comme organisme modele pour l'etude du diabete.

Cure de Sakel [ modifier | modifier le code ]

Article detaille : Cure de Sakel .

L'insuline fut utilisee comme traitement psychiatrique de choc : experimentee autour de 1933, en Autriche, puis en France, cette cure dite ≪  choc insulinique  ≫ ou ≪  cure de Sakel  ≫ (d'apres le nom de son inventeur, le D r Manfred Sakel ), fut proposee en France des l’annee 1936, et reprise apres la Seconde Guerre mondiale. Le traitement fut rendu obsolete par l'arrivee (en 1952 en France) des psychotropes [ 38 ] .

Commercialisation, brevets et couts de traitement [ modifier | modifier le code ]

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L'insuline fait partie de la liste des medicaments essentiels de l' Organisation mondiale de la sante (liste mise a jour en ) [ 39 ] .

Le brevet initial de 1922 a ete vendu pour un dollar symbolique par ses inventeurs a l'Universite de Toronto.

Cependant le cout des traitements actuels a l'insuline reste inaccessible pour de nombreux patients a travers le monde [ 40 ] , [ 41 ] . Un diabetique americain sur six se rationne en insuline. Une etude americaine, parue en novembre 2022, a montre que des patients diabetiques avaient, au cours des douze derniers mois, ≪ saute des doses d’insuline ≫, ≪ avaient pris moins d’insuline que necessaire ≫ ou ≪ differe leur achat pour faire des economies ≫ , indiquant ainsi l’existence d’un rationnement [ 42 ] .

Notes et references [ modifier | modifier le code ]

Notes [ modifier | modifier le code ]

References [ modifier | modifier le code ]

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  40. ↑ ≪  ≪ Diabete : rendons l’insuline enfin accessible a tous ! ≫  ≫, Le Monde.fr ,‎ ( lire en ligne , consulte le )
  41. ↑ (en) Rachel J. Strodel et Jeremy A. Greene , ≪  Origins of the insulin crisis: how a century of price-fixing controversies affects the cost of care today  ≫, The Lancet , vol.  398, n o  10313,‎ , p.  1793?1795 ( ISSN   0140-6736 et 1474-547X , DOI   10.1016/S0140-6736(21)02402-8 , lire en ligne , consulte le )
  42. ↑ Marc Gozlan, ≪  Etats-Unis : une insuline hors de prix  ≫ Accès libre, sur Le diabete dans tous ses etats , (consulte le )

Voir aussi [ modifier | modifier le code ]

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Bibliographie [ modifier | modifier le code ]

  • Beaumont, Physiologie animale Dunod, Rieutort medecine-sciences

Articles connexes [ modifier | modifier le code ]

Anatomie et physiologie [ modifier | modifier le code ]

Maladies [ modifier | modifier le code ]

Traitements [ modifier | modifier le code ]

Liens externes [ modifier | modifier le code ]

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