Lijek ( ijek. ) ili lek ( ek. ), supstance , kombinacije supstanci i preparati namenjeni le?enju bolesti . Po potrebi se ova definicija pro?iruje ili modifikuje (pogledati odeljak definicije ). Po pravilu, lekovi prolaze rigoroznu kontrolu pre nego ?to proizvođa? dobije dozvolu za pu?tanje leka na tr?i?te . ^{[1] [2] [3] [4]}

Lekovi se klasifikuju na razli?ite na?ine. Jedna od klju?nih podela je po nivou kontrole , na osnovu koje se pravi razlika između lekova na recepat (onih koje apotekar daje jedino po nalogu lekara , lekarskog asistenta , ili kvalifikovane medicinske sestre ) i lekova na slobodno (onih koje potro?a?i mogu da naru?e sami). Jo? jedna klju?na distinkcija je između tradicionalnih lekova koji su mali molekuli , obi?no sinteti?ki napravljeni, i biofarmaceutskih lekova , koji obuhvataju rekombinantne proteine , vakcine , krvne produkte s terapeutskom namenom (kao ?to je IVIG ), gensku terapiju , i ?elijsku terapiju (na primer, terapije mati?nim ?elijama ). Drugi na?ini klasifikovanja lekova su mod dejstva, na?in administracije , biolo?ki sistem na koji se deluje, ili terapeutska dejstva . Jedan razrađeni i ?iroko kori?teni klasifikacioni sistem je Anatomsko-terapijsko-hemijsko klasifikacioni sistem (ATC sistem). ^{[5] [6]} Svetska zdravstvena organizacija odr?ava spisak esencijalnih lekova . ^[7]

Otkrivanje i registracija lekova su kompleksni i skupi poduhvati koje poduzimaju farmaceutske kompanije , akademske instituticije, i dr?avni organi. Dr?avni organi generalno reguli?u izbor lekova koji mogu da budu u prodaji, i na?in prodaje, a u nekim slu?ajevima i cene lekova. Kontroverze mogu da se jave po pitanju cene lekova i odlaganja kori?tenih lekova.

Svetska zdravstvena organizacija defini?e lek kao supstancu ili proizvod koji se primenjuje da bi modifikovao ili ispitao fiziolo?ke sisteme ili patolo?ka stanja, a u cilju dobrobiti ?oveka ? primaoca. ^[8]

Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije defini?e lek kao proizvod koji sadr?i supstancu ili kombinaciju supstanci proizvedenih i namenjenih za le?enje ili spre?avanje bolesti kod ljudi ili ?ivotinja, postavljanje dijagnoze, pobolj?avanje ili promene fiziolo?kih funkcija, kao i postizanje drugih medicinski opravdanih ciljeva.

Obe definicije uklju?uju supstance namenjene postavljanju dijagnoze , a razlikuju se po tome ?to definicija SZO obuhvata samo humane lekove.

U Evropi se koristi termin ?medicinski produkat“, i defini?e se EU zakonom kao:

(a) ?Svaka supstanca ili kombinacija supstanci koja se prezentira da ima svojstva za tretiranje ili prevenciju bolesti kod ljudskih bi?a;“ ili

(b) ?Svaka supstanca ili kombinacija supstanci koja se mo?e koristiti u ili administrirati u ljudska bi?a bilo sa ciljem povra?anja, korigovanja ili modifikovanja fiziolo?kih funkcija vr?enjem farmakolo?kog, imunolo?kog ili metaboli?kog dejstva, ili radi uspostavljanja medicinske dijagnoze.“ ^{[9] :36}

U SAD, ?lek“ je:

• Supstanca koju prepoznaje zvani?na farmakopeja ili formulatori.
• Supstanca namenjena za upotrebu u dijagnostici, le?enju, mitigaciji, tretmanu, ili prevenciji bolesti.
• Supstanca (osim hrane) ?ija je namena da uti?e na strukturu ili funkciju tela.
• Supstanca namenjena za upotrebu kao komponenta leka, ali ne i kao uređaj ili komponenta, deo ili pomo?no sredstvo uređaja.
• Biolo?ki produkti su obuhva?eni ovom definicijom i generalno su pokriveni istim zakonima i regulacijama, mada postoje razlike po pitanju njihovog procesa proizvodnje (hemijski proces vs. biolo?ki proces.) ^[10]

Biljni i homeopatski preparati se nekada svrstavaju u lekove a nekada u pomo?na lekovita sredstva , i u zavisnosti od toga mo?e se zahtevati njihova registracija .

Prema naj?ire prihva?enom shvatanju, lekovi su supstance, njihove kombinacije i preparati koji se koriste za le?enje bolesti (ne i dijagnozu). Ovaj ?lanak se odnosi upravo na ovu definiciju.

Lekovi se klasifikuju na bazi njihovog porekla.

1. Lek prirodnog porekla: Biljnog ili mineralnog porekla, neke lekovite supstance su morskog porekla.
2. Lek hemijskog kao i prorodnog porekla: Izveden iz parcijalne biljne i parcijalne hemijske sinteze, na primer steroidni lekovi
3. Lek izveden hemijskom sintezom.
4. Lek ?ivotinjskog porekla: Na primer, hormoni , i enzimi .
5. Lek mikrobnog porekla: Antibiotici
6. Lek izveden putem biotehnolo?kog geneti?kog in?enjerstva, na primer hibridoma tehnika
7. Lek izveden iz radioaktivnih supstanci.

Jedna od klju?nih podela je na tradicionalne lekove koji su mali molekuli , obi?no izvedeni putem hemijske sinteze, i biolo?ke medicinske produkte , koji obuhvataju rekombinantne proteine , vakcine , krvne produkte sa terapeutskom namenom (kao ?to je IVIG ), genske terapije , i ?elijske terapije (na primer, terapije mati?nim ?elijama ).

Lekovi se klasifikuju u razne druge grupe osim njihobog porekla, na bazi farmakolo?kih svojstava kao ?to je mod dejstva i njihovo farmakolo?ko dejstvo ili aktivnost, ^[11] kao ?to su hemijska svojstva , mod ili ruta administracije , biolo?ki sistem na koji se uti?e, ili terapetuska dejstva .

Anatomsko-terapijsko-hemijsko klasifikacioni sistem (ATC sistem) je jedan od dobro razrađenih i ?iroko kori?tenih klasifikacionih sistema. Primeri klasa lekova su:

1. Antipiretici : redukuju groznicu (pireksiju/pirezu)
2. Analgetici : redukuju bol (lekovi protiv bolova)
3. Antimalarijski lekovi : za tretiranje malarije
4. Antibiotici : inhibiraju rast mikroorganizama
5. Antiseptici : spre?avaju rast mikroorganizama u blizini opekotina , posekotina i rana
6. Stabilizatori raspolo?enja : litijum i valpromid
7. Hormonske zamene : Premarin
8. Oralni kontraceptivi : Enovid, ?bifazna“ pilula, i ?trifazna“ pilula
9. Stimulanti : metilfenidat , amfetamin
10. Trankvilajzeri : meprobamat , hlorpromazin , reserpin , hlordiazepoksid , diazepam , i alprazolam
11. Statini : lovastatin , pravastatin , i simvastatin

U najve?em broju slu?ajeva lek deluje tako ?to se vezuje za ?elijske receptore . Budu?i da je receptor udaljen od mesta primene leka, va?no je da se lek transportuje od mesta primene do mesta delovanja. Neki lekovi deluju direktno na druge hemijske supstance ( natrijum hidrogenkarbonat i neki drugi antacidi ) ili menjanjem fizi?kohemiskih osobina ?elije bez specifi?nog receptora ( alkohol , inhalacioni anestetici ). Veza lek-recepor mo?e biti razli?ite ja?ine (zavisno od tipa hemijske veze i stepena afiniteta leka za receptor) ?to i uslovljava du?inu delovanja leka i njegovu ja?inu. Neselektivnost lekovite supstance (anatomska ili enzimska) naj?e??i je uzrok pojave ne?eljenih dejstava leka. Uticaj lekova na ljudski organizam izu?ava farmakodinamika . Uticaj organizma na lek (apsorpcija, metabolizam i ilu?ivanje leka) prou?ava farmakokinetika .

Glavni ?lanak: Farmaceutski oblici

U zavisnosti od mesta delovanja razlikujemo lekove naamenjene lokalnoj i sistemskoj primeni. Lokalna primena podrazumeva primenu na ko?i , sluzoko?i (sluzoko?a nosa , usta , vagine , rektuma …) ili oku. Kod lekova namenjenih lokalnoj upotrebi resorpcija leka je nepo?eljna. ^[12]

Za sistematsku primenu neophodno je da lek uđe u organizam. Lek se u organizam mo?e uneti na vi?e na?ina, a koji je put primene leka najprikladniji za određenog bolesnika, zavisi od farmakolo?kih osobina leka, kao i od terapijskih razloga i specifi?nosti u vezi sa bolesnikom (stari i deca te?e gutaju pa se kod njih ne koriste tablete; nemogu?a oralna primena kod pacijenata bez svesti i sl.). Lekovi kod kojih se ?eli posti?i sistemski efekat mogu se uneti preko gastrointestinalnog trakta ( enteralno ), bilo da se unosi na usta (peroralno), pod jezik (sublingvalno) ili kroz debelo crevo (rektalno); ili zaobila?enjem probavnog takta ( parenteralno ). Lekovi se mogu primeniti parenteralno putem injekcija (intravenske, intraarterijske, supkutane), infuzija , ili primenom flastera za perkutanu primenu (npr. neki preparati nitroglicerina ). Parenteralno se primenjuju lekovi koji bi se prolazom kroz probavni trakt razgradili (npr. insulin) ili kad se ?eli posti?i br?e dejstvo. Lek primenjen intravenski (bolus injekcije) na mesto delovanja sti?e brzo, aporpcija je potpuna, ali je farmakokineti?ki profil kod ponovljenog davanja nepovoljan usled velike oscilacije u koncentraciji leka u plazmi.

Glavni ?lanak: Registracija lekova

Svaka supstanca koja pretenduje da postane lek prolazi opse?na pretklini?ka i klini?ka ipitivanja, u kojima se ispituje sugurnost, efikasnost i kvalitet leka.

Pretklini?ka ispitivanja obuhvataju ispitivanja na ?ivotinjama i izolovanim ljudskim organima i ?elijama. Cilj pretklini?kih ispitivanja je da se potvrdi efikasnost potencijalnog leka, utvrde verovatni putevi metabolizma i ustanovi potencijalna teratogenost leka. U pretklini?kim ispitivanjima se utvrđuje i toksi?na doza na razli?itim eksperimentalnim ?ivotinjama ( kuni?i , mi?evi , pacovi , zamorci ). Klini?ka ispitivanja se vr?e na ljudima da bi se utvrdila terapijska doza , potencijalna toksi?nost za ljude i sl. Klini?ka ispitivanja se izvode na dobrovoljcima (u prvim fazama na zdravim, a kasnije na bolesnim), po pravilu metodom dvostruko slepe probe . Ukoliko supstanca ne zadovolji zahtevane kriterijume u bilo kojoj fazi ispitivanja, dalje ispitivanje se obustavlja.

Ako se vr?i preregistracija leka (naj?e??e zbog promene terapijske indikacije), nije potrebno ispitivanje bezbednosti preparata, dovoljno je pokazati efikasnost za ?eljenu terapijsku indikaciju. Kada proizvođa? registruje preparat koji je drugi proizvođa? ve? registrovao, registracija se obavlja po skra?enom postupku, pri ?emu je dovoljno dokazati bioekvivalenciju dva preparata.

O registraciji preparata odlu?uje nadle?na nacionalna ili nadnacionalna institucija (u SAD Savezna agencija za hranu i lekove , u EU Evropska agencija za lekove Arhivirano 2013-07-15 na Wayback Machine-u , u Srbiji Republi?a agencija za lekove i medicnska sredstva Arhivirano 2008-09-13 na Wayback Machine-u ), koja propisiuje i zahteve koje proizvođa?i treba da ispune da bi registrovali preparat. U toku je harmonizacija ovih propisa, na kojoj rade agencije SAD, EU i Japana . Agencije imaju ovla??enja da nalo?e povla?enje leka uop?te ili određene serije leka, i zadu?ene su za pra?enje leka nakon registracije.

Dejstva leka koja se javljaju pri terapijskim dozama a koja nisu od koristi za le?enje se zovu ne?eljena dejstva leka. Dele se na o?ekivana i neo?ekivana. O?ekivana ne?eljena dejstva u vezi su sa mehanizmom delovanja leka i javljaju se kada lek deluje npr. van obolelog organa. Tako Aspirin izaziva o?te?enje sluzoko?e ?eluca istim mehanizmom kojim ubla?ava zapaljenje . Neo?ekivana ne?eljena dejstva su naj?e??e posledica nekog genetskog nedostatka pacijenta, tako da lek nema normalan metaboli?ki profil, receptor za lek je izmenjen tako da je dejstvo leka poja?ano ili umanjeno, neki od drugih receptora su modifikovani tako da vezuju lek koji se ina?e ne bi vezao za njih i sl. Druga podela ne?eljenih dejstava je na dozno-zavisna i dozno-nezavisna. Dozno-nezavisna dejstva leka su naj?e??e uzrokovana alergijom na lek (alergije na penicilin , aplasti?na anemija pri primeni metamizola ).

Ne?eljena dejstva treba razlikovati od toksi?nih efekata leka, koja se javljaju pri dozama ve?im od terapijske. Raspon doza od minimalne terapiske do toksi?ne doze se zove terapisjka ?irina leka. ?to je terapisjka ?irina ve?a lekovi se smatraju bezbednijim.

Antibiotici su dospeli na medicinsku scenu 1932 . godine. ^[13] Oni su zvani su ??udotvornim lekovima“. Uvođenje sulfa lekova je dovelo od opadanja stepena mortaliteta od pneumonije u SAD sa 0,2% svake godine na 0,05% do 1939 . ^[14] Antibiotici inhibiraju rast ili metaboli?ku aktivnost bakterija i drugih mikroorganizama dejstvom hemijske supstance mikrobnog porekla. Penicilin , koji je uveden nekoliko godina kasnije, je pru?io ?iri spektar aktivnosti u poređenju sa sulfa lekovima i imao je manje izra?ene nuspojave. Streptomicin , koji je pronađen 1942 , se pokazao kao prvi leko koji je efektivan protiv tuberkoloze, a isto tako je poznat po dugoj seriji va?nih antibiotika. Druga generacija antibiotika je uvedena tokom 1940-tih: aureomicin i hloramfenikol . Aureomicin je najpoznatiji lek iz druge generacije.

Litijum je otkriven u 19. veku kao lek koji uti?e na nervne poreme?aje, ima stabilizaoni efekat na raspolo?enje, kao i profilakti?ko dejstvo. On je bio jeftin i lako se proizvodio. Sa opadanjem popularnosti litijuma u Francuskoj, valpromid je zauzeo njegovo mesto. ^{[15] [16] [17]} Valpromid proizvodi osobene psihotropne efekte koji su koristni za tretman akutnih mani?nih stanja i za odr?avanja obolelih od mani?ne depresije . Psihotropni lekovi mogu da budu bilo sedativi ili stimulansi; svrha sedativa je ubla?avanje ekstremnog pona?anja, dok stimulanti obnavljaju normalnost pove?anjem tona. Uskoro se razvio pojam trankvilajzera koji je sasvim razli?it od sedative ili stimulanata. Taj termin je postao dominantan na Zapadu tokom 1980-tih. U Japanu, tokom istog perioda, termin trankvilajzer je poprimio zna?enje psiho-stabilizatora, a termin stabilizator se izgubio. ^[18]

Premarin (konjugovani estrogeni, uvedeni 1942.) i Prempro (kombinacija estrogen-progestinske pilule, uvedena 1995.) su dominirali terapiju hormonske zamene (HRT) tokom 1990-tih. HRT nije lek kojim se spasavaju ?ivoti, niti se le?i neka bolest. HRT se koristio za pobolj?anje kvaliteta ?ivota. Doktori su propisivali estrogen starijim ?enskim pacijentima za tretiranje kratkotrajnih menopozalnih simptoma i za spre?avanje dugoro?nih bolesti. Tokom 1960-tih i ranih 1970-tih sve vi?e lekara je po?elo da propisuje estrogen ?enskim pacijentima. Između 1991 i 1999, Premarin je bio jedan od najpopularnijih lekova na recepat i jedan od najvi?e prodavanih u Americi. ^[18]

Prvi oralni kontraceptiv, enovid , je FDA odobrila 1960 . godine. Oralni kontraceptivi inhibiraju ovulaciju i tako spre?aju koncepciju. Enovid je poznat kao daleko efektivniji lek od njegovih alternativa, uklju?uju?i kondom i dijafragmu. Jo? 1960, oralni kontraceptivi su bili dostupni u nekoliko razli?itih ja?ina od strane vi?e proizvođa?a. Tokom 1980-tih i 1990-tih broj opcija se pove?ao uklju?uju?i nove sisteme isporuke oralnih kontraceptiva putem transdermalnog flastera. Godine 1982, uvdena je nova verzija pilule, poznata kao ?bifazna“ pilula. Do 1985, nova trifazna pilula je odobrena. Lekari su po?eli da smatraju pilulu odli?nim na?inom kontrole rađanja za mlade ?ene. ^[18]

Stimulanti, kao ?to je such as ritalin (methylphenidate), su na?li ?iroku primenu u menad?mentu pona?anja mlade dece. Ritalin je u?ao u prodaju 1955 . kao lek za narkolepsiju ; njegovi potencijalni korisnici su bile osobe srednjih i poodmaklih godina. Tokom 1980-tih je odobren za tretman hiperaktivnosti dece. Medicinska upotreba metlifanidata je predominatno vezana za simptome hiperkineti?kog poreme?aja (ADHD). Potro?nja metilfenidata u SAD je bila ve?a nego u drugim zemljama između 1991 i 1999. Znatan porast nivoa upotrebe je isto tako evidentan u Kanadi, Nevom Zelandu, Australiji, i Norve?koj. U dana?nje vreme 85% svetske proizvodnje metilfanidata se koristi u Americi. ^[18]

Prvi blagi trankvilajzer je bio meprobamat . Samo ?etrnaest meseci nakon plasmana na tr?i?te, meprobamat je postao najvi?e prodavani lek na recepat u SAD. Do 1957, meprobamat je postao lek sa najbr?e rastu?im stepenom primene u istoriji. Popularnost meprobamata je poplo?ala put za librijum i valijum , dva blaga trankvilajzera koja su pripadala novoj hemijskoj klasi lekova znvanih benzodiazepini . Ovi lekovi prvenstveno deluju kao antianksiozni agensi i relaksanti mi?i?a. Prvi benzodiazepin je bio Librijum. Tri meseca nakon odobravanja, librijum je postao najpropisaniji trankvilajzer u SAD. Tri godine kasnije, Valijum je plasiran na tr?i?te i on je bio deset puta efektivniji kao relaksant mi?i?a i antikonvulsant. Valijum je najsvestraniji među blagim trankvilajzerima. Kasnije su u?li u ?iru upotrebu ja?i trankvilajzeri kao ?to su hlorpromazin i reserpin . Godine 1970. prodaja Valijuma i Librijuma je po?ela da opada, dok je prodaja novih i pobolj?anih trankvilajzera, kao ?to je ksanaks , uveden 1981. za novo kreiranu dijagnozu pani?nog preme?aja, rasla. ^[18]

Mevakor (lovastatin) je prvi i najuticajniji statin na ameri?kom tr?i?tu. Godine 1991. je lansiran pravahol (pravastatin), drugi lek te vrste da postane dostupan u SAD, i sa pojavom zokora (simvastatina) Mevakor nije vi?e bio jedini statin na tr?i?tu.

Godine 1998, viagra je pu?tena u prodaju za tretman erektilne disfunkcije . ^[18]

Tokom najve?eg dela 19. veka, lekovi nisu bili veoma efektivni, ?to je navelo Olivera Holmsa da izvavi 1842 . da ?ako bi svi lekovi na svetu bili ba?eni u more, bilo bi bolje ?ove?anstvu i gore ribama“". ^{[19] :21}

Tokom Prvog svetskog rata , Alekisis Karel i Henri Dakin su razvili Karel-Dakinov metod za tretiranje rana iragacijom. Dakinovo re?enje je germicid koji je pomagao u spre?avanju gangrene .

Tokom perioda između dva rata, prvi antibakterijksi agensi, kao ?to su sulfonamidni antibiotici, su razvijeni. Tokom Drugog svetskog rata uvedena je u ?iroku upotrebu efektivna antimikrobna terapija zahvaljuju?i razvoju i masovnoj proizbodnji penicilinskih antibiotika. Do toga je do?lo pot pritiskom potreba rata putem kolaboracije britanskih nau?nika i ameri?ke farmeceutske industrije .

Lekovi u ?irokoj upotrebi tokom kasnih 1920-tih su bili aspirin , kodein , i morfin za bol; digitalis , nitroglicerin , i hinin za sr?ane poreme?aje, i insulin za dijabetes. Drugi dostupni lekovi su bili antitoksini , nekoliko biolo?kih vakcina, i nekoliko sinteti?kih lekova. Antibiotici su se pojavili 1930-tih godina: prvo sulfa lekovi , zatim penicilin i drugi antibiotici. Lekovi su sve vi?e postajali ?centar medicinske prakse“. ^{[19] :22} Drugi lekovi su se pojavili 1950-tih, uklju?uju?i kortikosteroide za inflamaciju , rauwolfia alkaloide kao trankvlajzere i antihipertenzive, antihistamin za nazalne alergije, ksantini za astmu, i tipi?ni antipsihotici za psihoze. ^{[19] :23?24} Do 2007, hiljade odobrenih je razvijeno. U sve ve?oj meri se koristi biotehnologija za otkrivanje biofarmaceutskih lekova . ^[19] Nedavno su multidisciplinarni pristupi proizveli izobilje novih podataka za razvoj novih antibiotika i antibakterijala, i otvorena je mogu?nost kori??enja biologi?kih agenasa za antibakterijske terapije. ^[20]

Tokom 1950-tih novi psihijatrijski lekovi, poput antipsihotika hlorpromazina , su dezajnirani u laboratorijama i polako su stekli preferentni status. Mada su obi?no prihvatani kao napredak, postojala je i opozicija usled prisustva ozbiljnih nuspojava kao ?to je tardivna diskinezija . Pacijenti su se ?esto suprotstavljali psihijatrijskim tretmanima, i odbijali ili prestali da koriste lekove kad vi?e nisu pod psihijatrijskom kontrolom.

Vlade imaju znatno ativno u?e??e u regulaciji razvoja lekova i njihove prodaje. U SAD je katastrofa eliksira sulfanilamida ^{[21] [22]} dovela do uspostavljanja Uprave za hranu i lekove (FDA), i od 1938. Federalni zakon o hrani, lekovima i kozmetici zahteva od proizvođa?a da podnesu FDA zahteve za odobrenja novih lekova. Godine 1951. Hamfri-Durhamov amandman je uslovio da se pojedini lekovi mogu prodavati jedno na recepat. Naknadni amandman iz 1962. je uveo zahtev da novi lekovi moraju da budu testirani u pogledu efikasnosti i bezbednosti putem klini?kih ispitivanja . ^{[19] :24?26}

Do 1970-tih cene lekova nisu bile problem za doktore i pacijente. Sa pove?anjem broja lekova koji se koriste za hroni?ne bolesti, međutim, tro?kovi su postali tegobni, i od 1970-tih je skoro svaka ameri?ka dr?ava zahtevala ili ohrabrivala da se skupi brandirani lekovi zamene generi?kim lekovima. To je isto tako dovelo do usvajanja zakona u SAD 2006. ( Medicare Part D ) kojim se pru?a zdravstveno pokri?e za lekove. ^{[19] :28?29}

SAD je 2008. bila vode?a zemlja u polju medicinskih istra?ivanja , uklju?uju?i farmaceutski razvoj. Ameri?ke cene lekova su među najvi?im na svetu, a inovacije lekova su na korespondiraju?em nivou. Godine 2000. su kompanije bazirane u SAD razvile 29 od 75 najprodavanijih lekova, firme sa drugog po veli?ini tr?i?ta, Japana, su razvile osam, a Ujedinjeno Kraljevstvo je doprinelo 10. Francuska, koja name?e kontrolu cena, je razvila tri. Tokom 1990-tih ishodi su bili sli?ni. ^{[19] :30?31}

• (L)ADME(R) sistem
• Interakcije lekova
• Registracija lekova
• Lekovi u dijagnostici
• Međunarodni neza?ti?eni naziv

• WHO Model List of Essential Medicines
• Medicines in Development | PhRMA
• Informations and Leaflets of approved pharmaceutical drugs | Diagnosia
• SuperCYP: Database for Drug-Cytochrome- and Drug-Drug-interactions Arhivirano 2011-11-03 na Wayback Machine-u