| Insulin
|
|---|
Ra?unarom-generisana slika ?est insluinovih molekula u heksameru, sa nagla?enom trostrukom
simetrijom
.
Cink
joni i
histidin
ostaci vezani za cink stabilizuju strukturu. Insulin se storira kao heksamer, dok je aktivna forma monomer
[1]
| | Dostupne strukture
|
|---|
| 1ai0
,
1aiy
,
1aph
,
1b17
,
1b18
,
1b19
,
1b2a
,
1b2b
,
1b2c
,
1b2d
,
1b2e
,
1b2f
,
1b2g
,
1b9e
,
1ben
,
1bph
,
1cph
,
1dph
,
1ev3
,
1ev6
,
1evr
,
1fu2
,
1fub
,
1g7a
,
1g7b
,
1guj
,
1hiq
,
1hit
,
1hls
,
1htv
,
1iza
,
1izb
,
1j73
,
1jca
,
1jco
,
1lph
,
1m5a
,
1mhi
,
1mhj
,
1mpj
,
1mso
,
1os3
,
1os4
,
1q4v
,
1qiy
,
1qiz
,
1qj0
,
1rwe
,
1sf1
,
1t0c
,
1trz
,
1tyl
,
1tym
,
1uz9
,
1w8p
,
1wav
,
1xda
,
1xgl
,
1xw7
,
1zeg
,
1zeh
,
1zni
,
1znj
,
2a3g
,
2aiy
,
2bn1
,
2bn3
,
2c8q
,
2c8r
,
2g4m
,
2g54
,
2g56
,
2hiu
,
2ins
,
2omg
,
2omh
,
2omi
,
2tci
,
3aiy
,
3ins
,
3mth
,
4aiy
,
4ins
,
5aiy
,
6ins
,
7ins
,
9ins
| | Identifikatori
|
|---|
| Simboli
| INS
;
|
|---|
| Vanjski ID
| OMIM
:
176730
MGI
:
96573
HomoloGene
:
173
GeneCards
:
INS Gene
|
|---|
| | Pregled RNK izra?avanja
|
|---|
 | | podaci
| | Ortolozi
|
|---|
| Vrsta
| ?ovek
| Mi?
| |
|---|
| Entrez
| 3630
| 16334
| |
|---|
| Ensembl
| ENSG00000129965
| ENSMUSG00000000215
| |
|---|
| UniProt
| P01308
| Q5EEX1
| |
|---|
| Ref. Sekv. (iRNK)
| NM_000207
| NM_008387
| |
|---|
| Ref. Sekv. (protein)
| NP_000198
| NP_032413
| |
|---|
| Lokacija (UCSC)
| Chr 11:
2.14 - 2.14 Mb
| Chr 7:
142.49 - 142.49 Mb
| |
|---|
| PubMed
pretraga
| [1]
| [2]
| |
|---|
|
 Idealizovani dijagram pokazuje fluktuacije
?e?era u krvi
(crveno) i ?e?er-sni?avaju?eg hormona
isulin
(plavo) kod ljudi u toku dana koji sadr?i tri obroka. Dodatno, efekat
?e?erom
-bogatog vs.
skrobom
-bogatog obroka je prikazan.
|
Kristali insulina
Molekulska struktura insulina (crveno-ugljenik, zeleno-kiseonik, plavo-azot, ru?i?asto-sumpor)
Inzulin
je
hormon
koji lu?i ?lijezda
gu?tera?a
(pankreas), a slu?i za regulaciju
?e?era
u
krvi
, te metabolizam ugljikohidrata i masti u tijelu. On je transporter koji omogu?ava glukozi da iz
krvi
prodre u tjelesne stanice gdje se pretvara u energiju za tijelo.
Glukoza
je gro?đani ?e?er u kojeg se, prilikom probave, rascijepe namirnice koje sadr?e ugljikohidrate. Inzulin također omogu?ava da se prekomjerna glukoza sprema u mi?i?ima i u jetri (
glikogeneza
), te regulira sintezu novoga ?e?era koji ulazi iz jetre u krvotok (
glikogenoliza
). Ako inzulina uop?e nema ili ako ga je premalo, ?e?er ne mo?e nikako, ili samo djelomi?no, dospjeti u tjelesne stanice. Ostali ?e?er se zadr?ava u krvi, ?to se mo?e izmjeriti. Normalna koncentracija ?e?era u krvi nata?te iznosi 3,75 - 6,0 mmol/L (67 - 108 mg%).
Kada dođe do poreme?ene regulacije inzulina u tijelu razvija se dijabetes ili
?e?erna bolest
(lat.
Diabetes melitus
). Kod ?e?erne bolesti tipa 1 tijelo ne proizvodi inzulin pa ga je neophodno nadomjestiti. Kod pacijenata ?e?erne bolesti tipa 2 mo?e se razviti inzulinska rezistencija, tako da organizam nema dovoljnu koli?inu inzulina. Kada se kod takvih pacijenata vi?e ne uspije odr?ati normalna razina glukoze u krvi s tabletama (oralni
hipoglikemici
, oralni
antidijabetici
) također se zapo?inje s inzulinskom terapijom.
Inzulin je
peptid
koji se sastoji od 51
aminokiseline
, a izgrađen je u obliku dva lanca, međusobno povezana s dva disulfidna mosta. Proizvodi se u beta stanicama Langerhansovih otoka gu?tera?e. Ime potje?e od latinskog
insula
?to zna?i otok. Molekularna te?ina iznosi oko 6.000. Cijeli pankreas producira dnevno oko 80 - 100 jedinica inzulina. Struktura inzulina se ne?to razlikuje između ?ivotinjskih vrsta i humanog (ljudskog) inzulina. Najsli?niji ljudskom inzulinu je svinjski inzulin. Tako se ranije inzulin izolirao ekstrakcijom iz svinjske ili goveđe
gu?tera?e
. Takav inzulin nije bio naju?inkovitiji iako se od ljudskog tek neznatno razlikovao. Problem je bio i u tome ?to je takav inzulin sadr?avao i primjese ostalih struktura pankreasa pri ?emu je moglo do?i do jakih i po ?ivot opasnih
alergijskih
reakcija. Danas se pak inzulin proizvodi kao ?ist ljudski inzulin tehnologijom
rekombinantne DNK
(proizvodnja uz pomo? genetski modificiranih kva??evih gljivica ili bakterije
Escherichije coli
).
Inzulin mo?e vezati
cink
pri ?emu nastaju
dimeri
ili dolazi do stvaranja jo? ve?ih agregata. Primjenjuje se
parenteralno
i to
supkutano
- pod ko?u. Neko? je primjena inzulina zahtijevala uporabu ?prica i igala, međutim danas se skoro svi pripravci inzulina primjenjuju uz pomo? ?trcaljki u obliku olovke - "
Pen systems
". Takva primjena je prakti?na za svakodnevna injektiranja, vrlo jednostavna i
sterilna
.
1869. godine student medicine Paul Langrehans je u
Berlinu
prou?avao strukturu
gu?tera?e
pod
mikroskopom
i tada je identificirao neko
tkivo
razasuto po cijeloj gu?tera?i koje do tada jo? nije bilo primije?eno. Funkcija ?male hrpe
stanica
“ kasnije nazvane po njemu
Langrehansovi oto?i?i
, jo? nisu bili poznati. Edouard Laguesse je predlo?io da bi oni mogli proizvoditi neki sekret koji ima ulogu u probavi. Paul Langerhansov sin, Archibald, također je potpomogao da se ustanovi to?na uloga u probavi.
U 1889. godine poljsko-njema?ki lije?nik Oscar Minkowski u suradnji s Josephom von Meringom je uklonio gu?tera?u zdravom psu radi utvrđivanja njene uloge u sustavu probave. Nekoliko dana nakon ?to je gu?tera?a uklonjena ?uvar pokusnih ?ivotinja otkrio je da se na urin tog psa skupljaju muhe. Pri testiranju urina, na?li su u njemu veliku koncentraciju ?e?era ?to ih je navelo da uspostave prvi put odnos između gu?tera?e i dijabetesa. 1901. godine Eugene Opie je oti?ao jo? korak dalje i utvrdio vezu između Langrehansovih oto?i?a i dijabetesa. On je otkrio da se ?e?erna bolest razvija kada se uni?ti dio ili svi Langerhansovi oto?i?i.
U narednih dvadesetak godina mnogi su poku?avali izolirati sekret gu?tera?e: George Ludwig Zuelzer (1906. godine), E.L. Scott (1912. godine), Izrael Kleiner (1915. godine).
Nicolae Paulescu, profesor fiziologije na Sveu?ili?tu medicine i farmacije u
Bukure?tu
, uspio je prvi izolirati inzulin, kojeg je nazvao u to vrijeme pancrein. 1921. godine je objavio rad koji je proveden u Bukure?tu. Kori?tenje njegove tehnike je patentirano u
Rumunjskoj
, iako nije bilo klini?kih uporabe.
U listopadu 1920. godine kanadski kirurg Frederick Banting je prou?avao radove Minkowskog i do?ao do zaklju?ka da je bi sekret koji stvara gu?tera?a mogao biti klju? lije?enja ?e?erne bolesti. Pretpostavlja da ako bi se podvezale krvne ?ile gu?tera?e, uspje?no bi se izolirao sekret Langerhansovih otoka koji bi se mogao koristiti za lije?enje ?e?erne bolesti. U prolje?e 1921. godine odlazi u Toronto gdje iznosi svoje ideje profesoru fiziologije Sveu?ili?ta u Torontu J. J. R. Macleodu. Macleod je u po?etku skepti?an, ali je na kraju pristao pustiti Bantinga da koristi njegov laboratorijski prostor dok je on na ljetnom odmoru. Ujedno mu je nabavio 10 pokusnih pasa i dva studenta medicine Charles Besta i Clark Noblea za asistente. Kako mu je trebao jedan, bacanjem nov?i?a odlu?eno je da ?e to biti Best. Banting i Best su uspjeli izolirati sekret iz Langrehansovih oto?i?a za proizvodnju ekstrakta koga su nazvali izletin (sada poznat kao inzulin). Dobiveni ekstrakt su ubrizgavali pankreatomiziranom psu imena Alfa i uspjeli su ga odr?ati ?ivim do kraja ljeta jer je izletin uspje?no sni?avao razinu ?e?era u krvi i kod psa se nije razvila ?e?erna bolest.
Po povratku Macleoda u
Toronto
, Banting i Best su mu predstavili svoje rezultate u jesen 1921. godine. On je prona?ao neke propuste u dizajnu istra?ivanja pa je predlo?io da se pokusi ponove u bolje opremljenom laboratoriju. Ve? poslije nekoliko tjedana bilo je jasno da je drugi krug pokusa uspje?an, pa Mecloud poma?e da se u studenom 1921. godine objave radovi. Na ?alost proces dobivanja izletina je trajao oko ?est tjedana ?to je dosta dugo, pa je Banting predlo?io da koriste sekret fetalnog teleta kod kojeg jo? nije razvijen probavni sustav. Metoda je bila uspje?na tako da je rije?en i problem opskrbe. Slijede?i problem je bio pro?istiti ekstrakt pa je Mecloud u prosincu 1921. godine pozvao u pomo? biokemi?ara Jamesa Collipa da pomogne oko problema. U roku od mjesec dana tim se osje?ao spremnim za klini?ko ispitivanje.
11. sije?nja 1922. godine 14-godi?nji dijabeti?ar Leonard Thompson je umirao u bolnici u Torontu. Dobio je prvu injekciju inzulina. Međutim, ekstrakt nije bio dovoljno pro?i??en tako da je pacijent dobio te?ke alergijske reakcije pa je dalji tretman otkazan. Tijekom sljede?ih 12 dana, Collip radili dan i no? kako bi pobolj?ali ?isto?u ekstrakta, a druga doza je ubrizgana 23. sije?nja. Ovaj put terapija je bila potpuno uspje?na, bez o?itih znakova alergijskih reakcija i nuspojava, a glikozurija (nalaz glukoze u mokra?i) je potpuno eliminirana. Prvi ameri?ki pacijent je bila Elizabeth Hughes Gossett, k?i guvernera New Yorka. Prvi bolesnik koji je bio lije?en u
SAD-u
je James D. Havens (umjetnik drvoreza). Dr. John Ralston Williams uvezao je inzulin iz Toronta u Rochester,
New York
, za njegovo lije?enje. Od tada je veliki broj djece koja su bila u dijabeti?koj komi i umirao po bolnicama su spa?en.
Banting i Best nisu nikada dobro surađivali s Collipom, on se osje?a kao uljez i on ubrzo napu?ta njihov tim. Tijekom prolje?a 1922. godine Best je uspio pobolj?ati svoje tehnike do to?ke da su se mogle proizvesti velike koli?ine inzulina, ali je i dalje bio problem u ?isto?i. Ameri?ka farmaceutska kompanija Eli Lilly je ponudila svoju pomo? u travnju. U studenom, Lilly je napravio veliki pomak i bio je u stanju proizvesti velike koli?ine visoko rafiniranih inzulina. Ubrzo nakon toga po?elo se s lije?enjem inzulinima. 1923. godine osnovana je prva europska tvrtka za proizvodnju inzulina u
Danskoj
- Nordisk Insulinlaboratorium (sada Novo Nordisk A/S).
1923. godine Banting i Macloud su predlo?eni za Nobelovu nagradu. Međutim Banting se pobunio protiv Macloudove nominacije, pa je nagradu podijelio s Bestom.
?ivotinjski (animalni: goveđi i svinjski) inzulin je ostao dugo kao jedini inzulin. 1950. godine je otkriven sekvencijski raspored aminokiselina u humanom inzulinu. Prvi sintetski inzulin proizveden je ranih ?ezdesetih godina, a prvi genetski sinteti?ki humani inzulin je proizveden 1977. godine. Njegova komercijalna prodaja po?ela je 1988. godine u tvornici Eli Lilly. Daljim istra?ivanjima inzulina, tijekom devedesetih godina dvadesetog stolje?a napravljena je nova generacija inzulina tzv. humani inzulinski analozi ili moderni inzulini koji imaju bolje karakteristike od humanih inzulina (br?e ili dulje djelovanje, izazivaju manje hipoglikemija...)
U ?istom obliku inzulin po?inje djelovati vrlo brzo ? ve? nakon pola sata. Međutim, naj?e??e je potrebno imati inzulin koji ?e brzo djelovati, ali da se to djelovanje zadr?i dugo.
S obzirom na brzinu, intenzitet i trajanje inzuline dijelimo na 3 skupine:
1. inzulini kratkog djelovanja (?esto pacijentima poznat kao bistri inzulin)
- a) humani inzulini: po?etak djelovanja nakon 30 minuta, vrhunac djelovanja od 1 do 3,5 sata, duljina djelovanja 5 - 7 sati,
- b) humani inzulinski analozi (lispro inzulin, inzulin aspart, inzulin glulizin): po?etak djelovanja od 10 do 20 minuta, vrhunac djelovanja 30 minuta do 3 sata, duljina djelovanja 2 - 6 sati.
2. inzulini srednje dugog djelovanja (?esto pacijentima poznat kao mutni inzulin) ? humani inzulini (NPH inzulin): po?etak djelovanja nakon 1 sata, vrhunac djelovanja od 2 do 12 sati, duljina djelovanja do 24 sata
3. inzulini dugog djelovanja
- a) humani inzulini (ultratard inzulini): po?etak djelovanja nakon 4 sata, vrhunac djelovanja od 8 do 24 sata, duljina djelovanja do 28 sati,
- b) humani inzulinski analozi (inzulin glargin, inszulin detemir): po?etak djelovanja nakon 1 sata, duljina djelovanja do 24 sata i vi?e.
Nakon po?etka masovne uporabe inzulinskih pripravaka utvrđeno je da pacijentima nije dovoljna samo jedna vrsta inzulina, ve? su se inzulini brzog djelovanja morali mije?ati sa inzulinima srednje dugog djelovanja. Zbog toga su se pojavili tzv. predmje?ani inzulini koji u svojoj formulaciji sadr?e to?no određene koli?ine oba inzulina. Naj?e??e broj u imenu formulacije inzulina ozna?ava koncentraciju brzo djeluju?eg inzulina (europske zemlje).
1. predmje?ani humani inzulini: po?etak djelovanja nakon 30 minuta, vrhunac djelovanja od 1 do 8 sati, duljina djelovanja do 20 sati.
2. predmje?ani humani inzulinski analozi: po?etak djelovanja nakon 10 do 20 minuta, vrhunac djelovanja od 30 minuta do 4 sata, duljina djelovanja do 20 sati.
- ↑
PDB
1ai0
;
Chang X, Jorgensen AM, Bardrum P, Led JJ (August 1997). ?Solution structures of the R6 human insulin hexamer,”.
Biochemistry
36
(31): 9409?22.
DOI
:
10.1021/bi9631069
.
PMID
9235985
.