Le syndrome de Rett est une maladie genetique rare se developpant chez le tres jeune enfant, principalement la fille, et provoquant un handicap mental et des atteintes motrices severes.

Il s'agit de la premiere cause de polyhandicap d'origine genetique chez les filles et on estime qu'il touche environ 50 nouvelles personnes par an en France.

Genetique [ modifier | modifier le code ]

Le syndrome de Rett typique est associe dans pres de 95 a 97 % des cas a une mutation dans le gene MECP2 (Methyl-CpG-binding protein 2), localise sur le bras long (q) du chromosome X , dans la region Xq28 ^{[ 1 ]} . Il s'agit d'une encephalopathie neurodeveloppementale tres particuliere, touchant essentiellement les filles, et etant dans plus de 99 % des cas une mutation de novo .

Dans sa forme typique, elle est caracterisee par une deceleration globale du developpement psychomoteur , puis par une perte des acquisitions cognitives et motrices, survenant apres une periode de developpement normal.

Dans les formes atypiques, des mutations dans le gene CDKL5 (Cyclin dependent kinaselike 5) et dans le gene FOXG1 (Forkhead box G1) ont ete retrouvees chez des enfants avec epilepsie precoce ou porteurs de formes congenitales . Certains patients diagnostiques en raison de leur phenotype , mais negatifs pour les mutations dans les genes MECP2 , CDKL5 ou FOXG1 , ont ete soumis au sequencage complet de l' exome , ce qui a permis d'identifier plusieurs dizaines de nouveaux genes ^{[ 2 ]} , tels que WDR4 5 ^{[ 3 ]} , GRIN2B ^{[ 4 ]} , STXBP1 , GABRB2 et GABRG2 ^{[ 5 ]} , KIF1A ^{[ 6 ]} .

Description [ modifier | modifier le code ]

Le syndrome de Rett commence a se manifester chez l'enfant 6 a 18 mois apres une periode d'evolution normale.

Une periode de regression apparait alors avec ^{[ 7 ]}  :

• perte partielle ou complete de l'utilisation volontaire des mains ; avec apparition de stereotypies manuelles caracteristiques a tous les stades de la maladie (pressions, torsion, applaudissement, frottement, lavage des mains) ; Selon Einspieler et al. en 2005, et Temudo et al. en 2007 : ces stereotypies de la main coincident avec la perte de controle volontaires des mouvements de la main en debut du developpement de la maladie, voire la precedent ^{[ 8 ] , [ 9 ]} .
• perte partielle ou complete du langage ;
• perte ou defaut d'acquisition de la marche ou marche ≪ robotisee ≫ ;
• dysfonctionnement respiratoire avec des episodes d'apnee pendant l'eveil, d'hyperventilation intermittente, des episodes de blocage de la respiration, d'expulsion de l'air ou de salive  ;
• troubles de la communication et retrait social des la petite enfance ;
• deterioration du comportement, manifestations autistiques et rires ou exces de cris ou de pleurs inappropries ;
• apparence de retard mental severe, due a des tests de QI non adaptes ^{[ 10 ] , [ 11 ] , [ 12 ]}  ;
• crises d'epilepsie ;
• deformations orthopediques (scoliose, cyphose) ;
• communication par le regard intense ? ≪  eye pointing  ≫ ;
• osteoporose  ;
• troubles du tonus ;
• troubles du sommeil ;
• retard de croissance ;
• troubles vasomoteurs ;
• mains et pieds petits, hypotrophiques ;
• bruxisme pendant l'eveil.

Ni les patientes atteintes du syndrome de Rett, ni les souris modele de la pathologie ne presentent de signes de degenerescence cellulaire. Ceci suggere que la maladie est provoquee par un dysfonctionnement des reseaux neuronaux plutot que par une perte de neurones. Grace a des travaux menes chez des souris modeles, l’equipe d’Adrian Bird, en Ecosse, a montre en 2007 ^{[ 13 ]} que ce syndrome etait reversible si la proteine Mecp2 etait re-exprimee, meme a un stade avance de la maladie ^{[ 14 ]} .

Prevalence [ modifier | modifier le code ]

Le syndrome de Rett represente l'une des principales causes de retard mental chez la femme dans le monde, sa prevalence est selon le CNRS de ¹ ⁄ _{10 000} enfants ^{[ 15 ]} . Il s'agit de la premiere cause de polyhandicap d'origine genetique en France chez les filles ^{[ 16 ] [ref. a confirmer]} .

Criteres de diagnostic [ modifier | modifier le code ]

Clinique [ modifier | modifier le code ]

Les criteres de diagnostic du syndrome de Rett, retenus en 1988 et toujours d'actualite, sont ^{[ 17 ]}  :

• un developpement apparemment normal jusqu’a l’age de 6 a 18 mois ;
• un perimetre cranien normal a la naissance, ralentissement de la croissance du crane entre 3 mois et 4 ans ;
• l'absence d’un developpement normal du langage ;
• la presence de mouvements repetitifs des mains (lavage de mains, torsions,  etc. ) ;
• une apraxie / ataxie du tronc et perte de l’utilisation volontaire des mains entre six et trente mois ;
• une demarche instable ou mal assuree (lorsque l’enfant marche).

Les criteres d'exclusion qui, s'ils sont presents, permettent d'exclure la maladie de Rett sont :

• une retinopathie ou atrophie optique ;
• un retard de developpement intra-uterin ;
• une microcephalie congenitale ;
• des signes d'une maladie metabolique identifiable ;
• des signes d'une maladie neurologique identifiable et progressive ;
• des lesions cerebrales acquises en periode perinatale (a la suite d'une infection ou d'un traumatisme cranien) ;
• une visceromegalie ou des signes d'une maladie de surcharge.

D'autres symptomes peuvent etre presents et aider au diagnostic : epilepsie , trouble du sommeil, anomalies a l' electroencephalogramme , spasticite musculaire avec atrophie musculaire et dystonie, scoliose , hypotrophie des pieds, raccourcissement du 4 ^e metacarpien et/ou metatarsien a la radiographie, retard de croissance, grincements de dents, trouble de la deglutition et de la mastication, mauvaise circulation des membres inferieurs.

Les troubles respiratoires sont frequents et peuvent etre de plusieurs types, necessitant un prise en charge differente ^{[ 18 ]}  : hyperventilation avec un risque d' alcalose respiratoire ou, au contraire, hypoventilation avec acidose respiratoire , pouvant etre accompagnee d’apnees.

Les autres symptomes comportementaux sont l'irritabilite, l'agitation avec hurlements et peur des agressions, des pleurs inconsolables, un regard fuyant (evitant de croiser le regard des autres). Il peut exister une absence d’implication emotionnelle ou sociale, avec absence de sujets d’interet en general et un refus marque d'utiliser les comportements sociaux non verbaux, ce qui peut evoquer un autisme .

Diagnostic differentiel [ modifier | modifier le code ]

• Autisme
• Syndrome d'Angelman
• Syndrome d'Haltia-Santavuori

Evolution [ modifier | modifier le code ]

Apres une periode silencieuse, pendant laquelle le developpement est normal, le syndrome de Rett evolue en 4 stades ^{[ 19 ]}  :

1. Le stade I de stagnation precoce, entre 6 et 18 mois, avec retard des acquisitions psychomotrices sans reelle regression ;
2. Le stade II de regression neurologique rapide, entre 1 et 4 ans, avec regression des acquisitions motrices et mentales, perte de l'usage des mains et apparition de stereotypies manuelles typiques ;
3. Le stade III de stabilisation apparente, dite ≪ phase de reveil ≫, entre 2 et 10 ans, concerne essentiellement les filles ayant acquis la marche. Il y a regression motrice mais amelioration des capacites de communication avec contact visuel et diminution des caracteres autistiques. La majorite des patientes gardent une ≪ pseudo marche ≫ jusqu'a l'age adulte ;
4. Le stade IV de deterioration motrice tardive, apres 10 ans. Avec perte de la marche si elle avait ete acquise, trouble du tonus et deformation squelettique. Malgre cette deterioration motrice, la socialisation et le contact visuel sont conserves pendant toute la vie adulte.

Pronostic [ modifier | modifier le code ]

Le syndrome de Rett n'est identifie que depuis 1983. Encore aujourd'hui, de nombreuses personnes adultes atteintes du syndrome de Rett ne sont pas ou sont mal diagnostiquees. Dans ces conditions et s'agissant d'une maladie rare, il est difficile d'etablir une analyse statistique fiable.

La survie est relativement bonne et les patientes depassent habituellement l'age de 10 ans et 70 % d'entre elles atteignent les 35 ans. Cette survie prolongee implique de prevoir une prise en charge multi-disciplinaire sur le long terme.

Il existe une frequence elevee de mort subite inexpliquee a l'age adulte.

On connait ^{[ 20 ]} cependant le cas d'une Norvegienne qui a atteint l'age de 60 ans (mais aucun test genetique n'a permis de confirmer le diagnostic) et d'une Danoise, nee en 1923, chez qui on a retrouve une anomalie du gene lorsqu'elle a eu 66 ans ; elle est decedee a l'age de 79 ans, des suites d'une peritonite ^{[ 21 ]} . Ann-Charlotte “Lottan” Holmstrom, nee en 1948 en Suede, est certainement l'une des personnes les plus agees, touchee par la maladie ^{[ 22 ]} .

Traitement [ modifier | modifier le code ]

Pour l'humain, il n'existe pas a ce jour de traitement curatif pour les enfants atteints. Un premier medicament est cependant disponible aux USA depuis 2023.
Les traitements symptomatiques doivent etre entrepris des que necessaire avec par exemple un traitement anti-epileptique si necessaire, une prise en charge medicale en cas de scoliose severe, une alimentation adaptee et riche en apport calcique (l'osteoporose etant parfois aussi traitee par l' acide zoledronique ^{[ 23 ]} ).

La prise en charge educative est particulierement importante et doit etre adaptee au cas par cas. Cette prise en charge doit etre entreprise le plus tot possible pour avoir le plus de chance de progression. Pour essayer d'obtenir la plus grande autonomie possible de la part de la patiente, il faut travailler et entretenir sa motricite et sa coordination avec un kinesitherapeute , un ergotherapeute et un psychomotricien , un orthophoniste ^{[ 24 ]} , etc. ; proposer des activites variees, sportives et ludiques, pour faciliter son integration a l'environnement ; encourager et developper ses facultes relationnelles de communication et d’echange.

En matiere de communication, l'exemple de Karly Wahlin (1985-2012) est un espoir pour les malades et leurs familles. Atteinte du syndrome de Rett, la jeune Americaine avait a l'age de 10 ans appris a utiliser un clavier d'ordinateur pour communiquer. Elle ecrivait des poemes , composait de la musique , et tenait meme un blog ^{[ 25 ]} .

En France , les parents peuvent recourir a l’Association francaise du syndrome de Rett ^{[ 26 ]} .

Un projet dit GazePlay qui est un logiciel libre (et gratuit) regroupant (en 2020) une soixantaine de mini-jeux jouables avec un eye-tracker ou oculometre (systeme de controle par l'œil du curseur de la souris d'un ordinateur), associe a une communaute pour les personnes en situation de polyhandicap, avec interface disponible (en 2020) en langues francaise, anglaise, allemande et neerlandaise et ≪ partiellement traduits dans une vingtaine d’autres langues ≫ ^{[ 27 ]} . Certains jeux et/ou outils utilisent le regard ou un oculometre (ex : Eye Tribe ou Tobii 4C ) pour proposer des solutions encore plus efficaces, telles que par exemple creees par Townend ^{[ 28 ] , [ 29 ]} , avec une CAA (communication augmentee et alternative) basee sur le regard, concu avec deux jeunes filles atteintes du syndrome de Rett.

Medicaments [ modifier | modifier le code ]

Le 11 mars 2023, la FDA a autorise la mise sur le marche de la molecule appelee trofinetide sous la denomination commerciale Daybue ^{[ 30 ]} . Le medicament devait etre disponible a partir de la fin du mois d'avril 2023 aux USA pour les malades ages de plus de 2 ans. Selon Acadia, le trofinetide permet de diminuer certains symptomes handicapants de la maladie, sans toutefois les supprimer completement.

Recherche [ modifier | modifier le code ]

Medicaments [ modifier | modifier le code ]

L'efficacite d'un traitement in vivo par la cysteamine a ete demontree ^{[ 31 ]} . Cette molecule agit sur les mecanismes du transport axonal. Les souris traitees ont une duree de vie augmentee et une fonction motrice amelioree par rapport aux animaux non traites. La cysteamine est autorisee aux Etats-Unis dans le traitement d'une autre maladie rare de l'enfant, la cystinose .

Il a ete demontre que les recepteurs d'une substance chimique du cerveau appelee glutamate, en particulier le type NMDA, sont plus nombreux dans le cerveau des jeunes patientes touchees par le syndrome de Rett. Cette substance peut provoquer des interferences entre les cellules nerveuses du cerveau, contribuant en partie aux convulsions, troubles du comportement et difficultes d'apprentissage. Le dextromethorphane est en cours de test pour contrer ou bloquer les effets de cette substance chimique du cerveau. Le dextromethorphane est utilise comme medicament contre la toux ^{[ 32 ]} .

La ketamine a egalement ete testee chez un modele animal avec des resultats prometteurs ^{[ 33 ]} . Il est rapporte que l'utilisation de ketamine chez des souris atteintes du syndrome de Rett peut inverser les anomalies de l'activite cerebrale et ameliorer la fonction neurologique de ces animaux ^{[ 34 ]} . La ketamine peut avoir de puissants effets anesthesiques ; des travaux supplementaires sont necessaires pour etablir l'innocuite et la faisabilite d'un traitement chez les patients atteints du syndrome de Rett. Un essai clinique est programme ^{[ 35 ]} .

L'etude des effets de la desipramine a ete etudiee en France ^{[ 36 ]} . Lors du 4 ^e congres europeen sur le syndrome de Rett en 2015, il a cependant ete indique ^{[ 37 ]} que les tests n'ont pas permis de mettre en evidence d'amelioration de la fonction respiratoire par rapport a un placebo.

Dans la famille des monoamines, la societe Newron Pharmaceuticals a lance ^{[ 38 ]} en mai 2016 un essai therapeutique sur le Sarizotan, qui permettrait d'ameliorer la fonction respiratoire et de supprimer les apnees. L'essai clinique est organise aux Etats-Unis, en Inde, en Italie et au Royaume-Uni ^{[ 39 ]} . Les resultats sont attendus pour la fin de l'annee 2017.

Facteurs de croissance [ modifier | modifier le code ]

Les agents qui favorisent le developpement du cerveau et la fonction synaptique, comme l’ insuline-like growth factor 1 (IGF1), sont des molecules interessantes ^{[ 40 ]} avec des tests en cours chez des patients ^{[ 41 ]} .

Neuro-immunologie [ modifier | modifier le code ]

L'utilisation d'une greffe de moelle osseuse pour remplacer les cellules defectueuses du systeme immunitaire dans des souris modeles du syndrome de Rett a stoppe de nombreux symptomes graves de la maladie (respiration et mouvement anormaux) et considerablement etendu la duree de vie des souris Rett ^{[ 42 ]} . On connait le cas d'une fille atteinte du syndrome de Rett, traitee pour une leucemie, qui a vu ses capacites de communication accrues apres une greffe de moelle osseuse, et qui a pu converser avec sa mere pour la premiere fois de sa vie ^{[ 43 ]} .

Stimulation cerebrale profonde [ modifier | modifier le code ]

L'utilisation de cette technique invasive, reservee a certains troubles (maladie de Parkinson), est actuellement a l'etude au stade pre-clinique ^{[ 44 ]} .

Therapie genique [ modifier | modifier le code ]

L'activation du gene MeCP2 par l'equipe d'Adrian Bird a permis d'ameliorer l'atteinte neurologique chez un modele animal ^{[ 45 ]} .

Ces travaux demontrent que la restauration du gene MECP2, meme a des stades adultes, corrige plusieurs aspects de la pathologie ; ils suggerent que la maladie peut etre traitee de facon inherente. Cela permet d'envisager plusieurs approches therapeutiques ciblant la maladie au niveau du gene, parmi lesquelles :

• la therapie genique , avec des recherches en cours aux Etats-Unis et en Europe ^{[ 46 ]}  ;
• l'activation du gene MECP2 sur le chromosome X inactif ^{[ 47 ]}  ;
• les medicaments de translecture translationnelle ^{[ 48 ]} .

En 2017, la societe AveXis a annonce vouloir developper un programme de therapie genique pour le syndrome de Rett ^{[ 49 ]} . Novartis, qui a rachete AveXis en 2018, avait confirme sa volonte de poursuivre dans cette voie ^{[ 50 ]} avant d'abandonner son programme en 2021 ^{[ 51 ]} .

Financement de programmes de recherche [ modifier | modifier le code ]

2 fondations americaines sont les premiers contributeurs des programmes de recherche sur la maladie et les traitements :

• l'International Rett Syndrome Foundation (Rettsyndrome.org) (44 millions de dollars depuis 1998) ^{[ 52 ]}  ;
• le Rett Syndrome Research Trust (58 millions de dollars depuis 2008) ^{[ 53 ]} .

Congres internationaux [ modifier | modifier le code ]

Congres europeens :

• 2009 : Milan (Italie)
• 2011 : Kazan (Russie)
• 2013 : Maastricht (Pays-Bas)
• 2015 : Rome (Italie)
• 2017 : Berlin ^{[ 54 ]} (Allemagne)
• 2019 : Tampere (Finlande)

Congres mondiaux :

• 1984 : Vienne (Autriche)
• 1988 : Vienne (Autriche)
• 1993 : Anvers (Belgique)
• 1996 : Goteborg (Suede)
• 2000 : Nagano (Japon)
• 2008 : Paris (France)
• 2012 : La Nouvelle-Orleans (USA)
• 2016 : Kazan (Russie) ^{[ 55 ]}
• 2020 : Gold Coast (Australie) ^{[ 56 ]}

Soutien caritatif [ modifier | modifier le code ]

En 1993, l'association internationale du syndrome de Rett recoit 25 000 dollars de la part du groupe Pearl Jam ^{[ 57 ]} .

La meme annee, un album de 8 titres des Allman Brothers est vendu en edition limitee (15 000 exemplaires) au benefice de cette association ^{[ 58 ]} .

L'actrice Julia Roberts plaide en octobre 2002 devant une commission du Congres americain en faveur d'une augmentation des credits pour la recherche sur cette maladie ^{[ 59 ]} . Elle a auparavant participe a un documentaire pour la chaine Discovery Health Channel ^{[ 60 ]} .

Histoire [ modifier | modifier le code ]

Le pediatre Andreas Rett (1924-1997) est le premier a avoir decrit ce syndrome en 1966 ^{[ 61 ]} .

En octobre 1983, le neuropediatre suedois Bengt Hagberg   (sv) (1923-2015) l'observe chez trente-cinq patients de sexe feminin ^{[ 62 ]} . On donnera par la suite le nom de ≪ Syndrome de Rett ≫ a l'affection en question.

En juin 1992, Adrian Bird decouvre la proteine MeCP2 ^{[ 63 ]} .

Son caractere de maladie genetique a ete mis en evidence en 1999 par l'equipe du professeur Huda Zoghbi de l'Institut de recherche neurologique de Houston ^{[ 64 ]} .

Notes et references [ modifier | modifier le code ]

Voir aussi [ modifier | modifier le code ]

Articles connexes [ modifier | modifier le code ]

• Troubles du spectre autistique

Liens externes [ modifier | modifier le code ]

• Fiche grand public d'Orphanet
• Association francaise du syndrome de Rett
• Le syndrome de Rett sur www.autisme.qc.ca
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:312750 [3]
• (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [4]
• (en) Practical genetics dans European Journal of Human Genetics (2006) 14, 896?903 :
• (en) International Rett Syndrome Foundation
• (en) Rett Syndrome Research Trust
• (en) Rett Syndrome Association (Royaume-Uni)
• (en) Rettgirl.org , site americain d'informations sur des produits, echange de conseils entre familles, ressources sur l'alimentation, therapies

Bibliographie [ modifier | modifier le code ]

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