Vitamina K

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Vitamina K 1 (filoquinona). Ambas as formas da vitamina K natural, a K 1 e a K 2 , contenen un anel funcional naftoquinona e unha cadea alifatica. A filoquinona ten unha cadea lateral fitil .
Vitamina K 2 (menaquinona). Na menaquinona a cadea lateral esta composta dun numero variable de residuos de isopreno .
A vitamina K 3 (menadiona) e sintetica e funciona como precursora da vitamina K 2 . Ten o anel de 1,4-naftoquinona tipico do grupo das vitaminas K e un grupo metilo en posicion 2.

No termo vitamina K incluese un grupo de vitaminas liposolubles estruturalmente similares, entre as que destacan a vitamina K 1 (tamen chamada vitamina K j , filoquinona , fitomenadiona ou fitonadiona), e a vitamina K 2 ( menaquinona ). A vitamina K e necesaria para realizar a modificacion postraducional de certas proteinas, principalmente as requiridas para a coagulacion do sangue , e esta implicada tamen en diversas rutas metabolicas do tecido oseo e outros tecidos. Existen duas formas naturais da vitamina K, a K 1 e K 2 (esta con varios subtipos), e tres formas sinteticas (derivados da 2- metil - 1,4-naftoquinona ), a K 3 , K 4 , e K 5 .

A vitamina K 1 e sintetizada polas plantas e atopase nas hortalizas de grandes follas verdes e no aceite de soia. Os varios homologos que existen da vitamina K 2 (menaquinonas) caracterizanse polo numero de residuos isoprenoides contidos na sua cadea lateral , que varia dunha menaquinona a outra. As menaquinonas abrevianse como MK-n, onde n representa o numero de isoprenos da cadea lateral. Asi, a menaquinona-4 (ou menatetrenona ) abreviada como MK-4, ten 4 residuos de isopreno. As bacterias poden producir varias formas de vitamina K 2 , e as bacterias do noso intestino delgado poden tamen converter a K 1 en K 2 . Non se conece que as vitaminas K 1 e K 2 tenan toxicidade .

Conecense tres tipos sinteticos de vitamina K: K 3 , K 4 e K 5 . Ainda que as vitaminas K 1 e K 2 naturais non son toxicas, a forma sintetica K 3 (menadiona) ten toxicidade. [ 1 ]

A vitamina K foi identificada en 1929 polo cientifico danes Henrik Dam cando estaba investigando a funcion do colesterol. Alimentou polos cunha dieta moi baixa en colesterol, e viu que a ausencia de certa substancia da dieta producia nos polos hemorraxias. Esa substancia era a vitamina K, que recibiu o nome da palabra alema Koagulationsvitamin (K) [ 2 ] .

Estrutura quimica [ editar | editar a fonte ]

Todos os membros do grupo da vitamina K comparten unha estrutura ciclica ( menadiona ) formada por unha naftoquinona metilada , que varia na sua cadea lateral alifatica unida na posicion 3 (vexase a figura 1). A filoquinona (ou vitamina K 1 ) sempre conten na sua cadea lateral catro residuos de isoprenoides , un dos cales esta insaturado .

As menaquinonas tenen cades laterais compostas por un numero variable de residuos isoprenoides insaturados; xeralmente designanse como MK-n, onde n especifica o numero de isoprenoides.

Aceptase xeralmente que a naftoquinona e o grupo funcional , polo que o mecanismo de accion e similar en todas as vitaminas K. Deben esperarse, non obstante, substanciais diferenzas na sua absorcion intestinal, transporte, distribucion nos tecidos, e biodisponibilidade. Estas diferenzas estan causadas pola diferente lipofilia das distintas cadeas laterais, e polas diferentes fontes alimenticias nas que aparecen.

Hai tres formas sinteticas de vitamina K, a K 3 , K 4 , e K 5 , que se utilizan en moitas areas incluindo a industria dos alimentos para mascotas (a vitamina K 3 ) e para inhibir o crecemento de fungos (a vitamina K 5 ). [ 3 ]

Subtipos de vitamina K 2 [ editar | editar a fonte ]

A vitamina K 2 (menaquinona) comprende moitos subtipos. Os dous subtipos que foron mais estudados son a menaquinona-4 ( menatetrenona , MK4) e a menaquinona-7 (MK7).

A MK4 orixinase por conversion da vitamina K 1 no corpo, nos testiculos , pancreas e paredes arteriais . [ 4 ] Ainda que quedan moitas cousas por conecer sobre a via metabolica de transformacion da K 1 en MK4, os estudos realizados demostran que a conversion non depende das bacterias intestinais, xa que ocorre tamen en ratas de laboratorio libres de xermes [ 5 ] [ 6 ] e tamen se realiza coa K 1 administrada por via parenteral en ratas. [ 7 ] [ 8 ] De feito, os tecidos que acumulan grandes cantidades de MK4 tenen unha notable capacidade de converter ata o 90% da K 1 disponible en MK4. [ 9 ] [ 10 ]

A diferenza do caso anterior, a menaquinona-7 (MK7) non a poden producir os humanos pero convertese en filoquinona nos intestinos pola accion bacteriana. [ 11 ] Poren, as menaquinonas (MK7) producidas polas bacterias parecen contribuir so minimamente ao total de vitamina K disponible no corpo. [ 12 ] [ 13 ] Nalguns paises os alimentos contenen suplementos de MK4 e MK7 para favorecer a saude osea.

Fisioloxia [ editar | editar a fonte ]

A vitamina K esta implicada na carboxilacion de certos residuos de glutamato de proteinas orixinando residuos de gamma-carboxiglutamato (ou residuos Gla). Estes residuos modificados estan a miudo (pero non sempre) situados en dominios proteicos especificos chamados dominios Gla . Os residuos Gla xeralmente estan implicados na union ao calcio . Os residuos Gla son esenciais para a actividade bioloxica de todas as proteinas Gla conecidas. [ 14 ]

Descubrironse ata agora 15 proteinas humanas con dominios Gla , e sabese que xogan un papel chave na regulacion de tres procesos fisioloxicos:

Como acontece con outras vitaminas liposolubles (A, D, E), a vitamina K almacenase nos tecidos graxos do corpo humano.

Necesidades dietarias [ editar | editar a fonte ]

Absorcion da vitamina K [ editar | editar a fonte ]

As teorias iniciais sostinan que a deficiencia dietaria de vitamina K e extremadamente rara a non ser que o intestino delgado estea severamente danado e non se poida absorber debidamente a molecula. Outro grupo de risco para ter deficiencia desta vitamina eran os individuos nos cales a sua flora bacteriana intestinal diminuira a sua producion de K 2 , por exemplo, despois do tratamento cun antibiotico de amplo espectro. [ 20 ] Tomar antibioticos de amplo espectro pode reducir a producion de vitamina K nos intestinos en case o 74% da xente comparado coa que non tomou ditos antibioticos. [ 21 ] As dietas baixas en vitamina K tamen fan decrecer a concentracion de vitamina K no corpo. [ 22 ] Ademais, nos ancians hai unha reducion da producion de vitamina K 2 . [ 23 ]

Os resultados de investigacions recentes, polo contrario, demostran que o intestino delgado e o groso ( colon ) son bastante ineficientes para absorber a vitamina K, [ 24 ] [ 25 ] polo que a deficiencia poderia ser mais comun. Estes resultados estan apoiados por diversos estudos feitos en humanos, nos que a maioria dos individuos mostraban cantidades inadecuadas de vitamina K no corpo. Isto pode revelarse pola presenza de grandes cantidades de proteinas gamma-carboxiladas de forma incompleta no sangue, unha proba indirecta da deficiencia en vitamina K. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

Cantidades recomendadas [ editar | editar a fonte ]

Nos Estados Unidos o Consumo Dietario de Referencia ( Dietary Reference Intake ou DRI) para un consumo adecuado (AI) de vitamina K para un adulto masculino de 25 anos e de 120 microgramos /dia. Para unha muller adulta o AI e de 90 microgramos/dia.

Toxicidade [ editar | editar a fonte ]

Ainda que son posibles as reaccions alerxicas a suplementacion con vitamina K, non hai toxicidade asociada co consumo de altas doses de filoquinona (K 1 ) ou menaquinona (K 2 ).

Os estudos sobre a coagulacion do sangue en humanos feitos subministrando 45 mg diarios de vitamina K 2 (na forma MK4) [ 29 ] e noutros ata 135 mg/dia (45 mg tres veces ao dia) de K2 (como MK4), [ 30 ] non mostraron que se producise un incremento no risco de formacion de coagulos sanguineos. En ratas mesmo doses altas de 250 mg/kg de peso corporal non alteraron a tendencia normal de formacion de coagulos sanguineos. [ 31 ]

Poren, unha forma sintetica da vitamina K, a K 3 (menadiona), e demostrablemente toxica. En paises como EEUU, a FDA prohibiu a venda ao publico como un suplemento desta forma sintetica porque en grandes doses causa reaccions alerxicas, anemia hemolitica , e citotoxicidade para as celulas hepaticas. [ 1 ]

Interaccions [ editar | editar a fonte ]

A filoquinona (K 1 ) [ 32 ] [ 33 ] ou a menaquinona (K 2 ) poden bloquear a accion fluidificante do sangue de anticoagulantes como a warfarina , a cal funciona interferindo a accion da vitamina K. Tamen reverten a tendencia destes farmacos de causar calcificacion arterial a longo prazo.

Fontes [ editar | editar a fonte ]

A vitamina K 1 atopase principalmente en vexetais de grandes follas verdes como as espinacas , acelga , e Brassica (por exemplo, col , coliflor , brocoli , e coles de Bruxelas ); son tamen ricas en vitamina K algunhas froitas como o aguacate , kiwi e uvas . A modo de referencia, duas culleradas de perexil contenen un 153% da cantidade diaria recomendada de vitamina K. [ 34 ] Alguns aceites vexetais, especialmente o de soia, contenen vitamina K, pero en concentracions que requiririan un consumo relativamente grande de calorias para obter o consumo de vitamina recomendado. [ 35 ] As bacterias do colon sintetizan unha parte da vitamina K necesaria para o home. Por esa razon se lles da vitamina K aos recentemente nados ata que en 5-7 dias se lle forma a sua flora bacteriana no colon.

Crese que a estreita union da filoquinona as membranas dos tilacoides dos cloroplastos e a razon que explica a escasa biodisponibilidade de vitamina K nas plantas verdes. Por exemplo, as espinacas cocidas tenen un 5% de biodisponibilidade de filoquinona. Poren, cando un engade graxas as espinacas, a biodisponibilidade aumenta ao 13% debido ao incremento de solubilidade da vitamina K nas graxas. [ 36 ]

A vitamina K 2 (na forma menaquinona-4) sintetizase polos tecidos animais e atopase na carne, ovos, e produtos lacteos. [ 37 ] A menaquinona-7 sintetizana as bacterias durante as suas fermentacions e atopase nas sementes de soia fermentadas (especialidade culinaria xaponesa chamada natto ). [ 38 ] No natto o 0% da vitamina K esta en forma de MK-4 (pero tenen moita MK-7) e no queixo o 2?7% e MK-4. [ 39 ]

Deficiencia [ editar | editar a fonte ]

Nas dietas normais xeralmente non escasea a vitamina K e a deficiencia primaria de vitamina K e rara nos adultos sans. Os recentemente nados tenen un maior risco de deficiencia. Outras poboacions cun maior risco de deficiencia son os individuos que sofren de danos ou doenzas hepaticas (como os alcoholicos ), os que padecen fibrose quistica , enfermidades intestinais ou os que acaban de sufrir unha intervencion cirurxica abdominal. Os grupos que poden sufrir de deficiencia secundaria de vitamina K incluen os bulimicos , os que seguen dietas rigorosas, e os que toman anticoagulantes. Outros farmacos que foron asociados coa deficiencia en vitamina K son salicilatos, barbituratos, e cefamandole , ainda que o seu mecanismo de accion e desconecido. Non hai diferenza entre sexos nesta deficiencia. Os sintomas da deficiencia son sangrado menstrual abundante, anemia, negrons, e sangrado das enxivas e do nariz. Poden aparecer tamen trastornos como coagulopatias . [ 39 ]

A osteoporose [ 40 ] [ 41 ] e as enfermidades coronarias [ 42 ] [ 43 ] estan fortemente asociadas cos niveis baixos de K 2 (menaquinona). A menaquinona non e inhibida por salicilatos como si ocorre coa K 1 .

Bioquimica [ editar | editar a fonte ]

Funcions nas celulas [ editar | editar a fonte ]

A funcion da vitamina K na celula e converter o glutamato (Glu) de certas proteinas en gamma-carboxiglutamato (Gla).

Na celula a vitamina K sofre unha reducion a unha forma reducida chamada vitamina K hidroquinona nunha reaccion catalizada polo encima vitamina K epoxido redutase (ou VKOR). [ 44 ] Outro encima, denominado gamma-glutamil carboxilase ou carboxilase dependente da vitamina K, oxida despois a vitamina K hidroquinona para permitir a carboxilacion do Glu a Gla [ 45 ] [ 46 ] . A reaccion de carboxilacion so ten lugar se a carboxilase pode oxidar a vitamina K hidroquinona a vitamina K epoxido ao mesmo tempo; as reaccions de carboxilacion e epoxidacion son duas reaccions combinadas. A vitamina K epoxido e despois reconvertida en vitamina K pola vitamina K epoxido redutase . A reducion e subseguinte re-oxidacion da vitamina K combinada coa carboxilacion do Glu denominase ciclo da vitamina K. [ 47 ] Unha das razons de que os seres humanos raramente tenan deficiencia de vitamina K e que a vitamina K esta reciclandose continuamente nas celulas.

A warfarina e outras drogas coumarinicas bloquean a accion da vitamina K epoxido redutase . [ 48 ] Isto ten como resultado o producir unha diminucion nos tecidos das concentracions de vitamina K e vitamina K hidroquinona, que fai que a reaccion de carboxilacion catalizada pola glutamil carboxilase sexa ineficiente. Isto fai que se produzan factores de coagulacion con Gla inadecuados. Sen Gla no extremo amino terminal destes factores, xa non poden unirse establemente ao endotelio dos vasos sanguineos e non poden activar a coagulacion nos tecidos danados. Como e imposible predicir que dose de warfarina dara o grao desexado de supresion da coagulacion, o tratamento con warfarina debe ser cuidadosamente monitorizado para evitar as sobredoses.

Proteinas gamma-carboxiglutamato ou proteinas Gla [ editar | editar a fonte ]

Actualmente, foron caracterizadas as seguintes proteinas que contenen Gla humanas ata a sua estrutura primaria : o factor II de coagulacion sanguineo (protrombina), factores VII, IX, e X, as proteinas anticoagulantes C e S, e a proteina Z de union ao factor X. A proteina Gla osea osteocalcina , a proteina Gla da matriz inhibidora da calcificacion (MGP), a proteina Gas6, e as catro proteinas Gla transmembrana (TMGPs) cuxa funcion se desconece. A Gas6 pode funcionar como un factor de crecemento que activa o receptor tirosina quinase Axl e estimula a proliferacion celular ou preven a apoptose nalgunhas celulas. En todos os casos nos que a funcion e conecida, a presenza de residuos Gla nestas proteinas e esencial para a sua actividade funcional.

As proteinas Gla estan presentes nunha ampla variedade de vertebrados: mamiferos, aves, reptiles, e peixes. O veleno de varias serpes australianas actua activando o sistema de coagulacion sanguineo humano. Nalguns casos a activacion e realizada por encimas das serpes que contenen Gla, que se unen ao endotelio dos vasos sanguineos humanos e catalizan a conversion dos factores procoagulante ao seu estado activado, orixinando unha coagulacion sanguinea non desexada e potencialmente mortal.

Outra interesante clase de proteinas que contenen Gla, presentes en invertebrados e sintetizada polo molusco depredador de peixes do grupo dos conos da especie Conus geographus . [ 49 ] Estes gasteropodos producen un veleno que conten centos de peptidos neuroactivos, ou conotoxinas , que e o suficientemente toxico para matar a un humano adulto. Varias das conotoxinas contenen de 2?5 residuos Gla. [ 50 ]

Funcions nas bacterias [ editar | editar a fonte ]

Moitas bacterias, como Escherichia coli presentes no intestino groso, poden sintetizar vitamina K 2 (na forma menaquinona-7), [ 51 ] pero non vitamina K 1 (filoloquinona). Nestas bacterias, a menaquinona funciona transferindo dous electrons entre duas pequenas moleculas, nun proceso chamado respiracion anaerobica . [ 52 ] Por exemplo, unha pequena molecula con exceso de electrons (ou doante de electrons ) como o lactato , formiato , ou NADH , coa axuda dun encima, traspasa dous electrons a menaquinona. A menaquinona, coa axuda doutro encima, transpasara a sua vez os dous electrons a un oxidante axeitado, como fumarato ou nitrato (tamen chamados aceptores de electrons ). A menaquinona e, pois, un intermediario na transferencia de electrons. Ao ceder eses dous electrons ao fumarato ou nitrato converten estas moleculas en succinato ou nitrito + auga , respectivamente. Algunhas destas reaccions xeran enerxia en forma de ATP , de modo similar a como acontece na respiracion aerobica , pero sen utilizar o osixeno como aceptor final de electrons , senon fumarato ou nitrato. Escherichia coli pode realizar tanto a respiracion aerobica coma a respiracion anaerobica mediada pola menaquinona.

Vitamina K e saude [ editar | editar a fonte ]

Existen evidencias fisioloxicas e observacionais de que a vitamina K xoga un papel no crecemento do oso e no mantemento da densidade osea, pero os esforzos por atrasar o comezo da osteoporose con suplementacion con vitamina K demostraron ser ineficaces. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]

Nos Estados Unidos a FDA non aprobou o uso de ningunha forma de vitamina K para a prevencion e tratamento da osteoporose ; ainda que certos estudos mostran que a MK4 fai decrecer as fracturas ata nun 87%. [ 63 ] No Xapon o Ministerio de Sanidade aprobou desde 1995 o uso da MK4 na cantidade de 45 mg diarios para a prevencion e o tratamento da osteoporose . [ 64 ]

A vitamina K 2 (a forma MK4, pero non a MK7 nin a vitamina K 1 ) tamen se viu que axuda a previr as fracturas nas seguintes circunstancias:

Alguns estudos sinalan que a vitamina K poderia protexer contra a enfermidade de Alzheimer . [ 80 ]

No Xapon certos estudos coa vitamina K 2 na sua forma menaquinona-4 indicaban que podia protexer contra o cancer hepatico a mulleres con cirrose [ 81 ] [ 82 ] Un estudo aleman sobre o cancer de prostata indicaba que habia unha relacion inversa entre o consumo de vitamina K 2 e o desenvolvemento de cancer de prostata avanzado. [ 83 ]

En modelos animais a MK4 viuse que a MK4 preven a calcificacion arterial, o que indica o seu papel potencial na prevencion das doenzas cardiovasculares. [ 84 ] Neste estudo a vitamina K 1 foi tamen probada e mostrou que non servia de prevencion para a clacificacion arterial (a MK4 si).

A vitamina K e un antidoto contra o envelenamento por anticoagulantes do grupo da coumarina ( 4-hidroxicoumarinas ), entre as cales esta a warfarina , e os anticoagulantes que se usan nos velenos para roedores.

Historia [ editar | editar a fonte ]

A vitamina K foi identificada en 1929 polo cientifico danes Henrik Dam cando estaba investigando a funcion do colesterol e alimentou polos cunha dieta moi baixa en colesterol. [ 2 ] Despois de varias semanas, os animais desenvolveron hemorraxias e empezaron a sangrar. Estes trastornos non se podian solucionar engadindo colesterol purificado na dieta. Parecia que xunto co colesterol dos alimentos ia un segundo composto, que foi extraido, e foi denominado vitamina da coagulacion. A nova vitamina recibiu a letra K porque o seu descubrimento apareceu inicialmente nunha publicacion alema, e ali foi designada Koagulationsvitamin .

Edward Adelbert Doisy da Universidade de Saint Louis fixo a maior parte da investigacion que levou a descubrir a estrutura e natureza quimica da vitamina K. [ 85 ] Dam e Doisy compartiron o premio Nobel de Medicina de 1943 polos seus traballos sobre a vitamina K (K 1 e K 2 ) publicados en 1939. Varios laboratorios sintetizaron os compostos en 1939. [ 86 ]

Durante varias decadas o modelo de polo con deficiencia de vitamina K foi o unico metodo de cuantificar a vitamina K nos alimentos: faciase que os polos fosen deficientes en vitamina K e seguidamente eran alimentados con cantidades conecidas de alimentos que continan vitamina K. O grao en que se recuperaba a coagulacion sanguinea coa dieta recibida servia para cuantificar o seu contido en vitamina K. Tres grupos de medicos atoparon independentemente este metodo: Instituto Bioquimico da Universidade de Copenague (Dam e Johannes Glavind ), Departamento de Patoloxia da Universidade de Iowa ( Emory Warner , Kenneth Brinkhous , e Harry Pratt Smith ), e a Clinica Mayo ( Hugh Butt , Albert Snell , e Arnold Osterberg ). [ 87 ]

O primeiro informe publicado dun tratamento exitoso con vitamina K dunha hemorraxia potencialmente mortal nun paciente afectado de deficiencia de protrombina data de 1938 e estaba asinado por Smith, Warner, e Brinkhous. [ 88 ]

A funcion precisa da vitamina K non se descubriu ata 1974, cando tres laboratorios (Stenflo et al. , [ 89 ] Nelsestuen et al. , [ 90 ] e Magnusson et al. [ 91 ] ) illaron o factor de coagulacion protrombina (factor II) dependente da vitamina K de vacas que recibiron unha alta dose de warfarina, un antagoista da vitamina K. Demostrouse que mentres que as vacas tratadas con warfarina tinan unha forma de protrombina que contina 10 residuos do aminoacido glutamato (Glu) preto do extremo amino-terminal desta proteina, as vacas normais (non tratadas) continan 10 residuos infrecuentes que foron quimicamente identificados como gamma-carboxiglutamato, ou Gla. Os grupos carboxilo extra no Gla deixaban claro que a vitamina K xogaba un papel na reaccion de carboxilacion durante a cal o Glu se convertia en Gla.

Os mecanismos bioquimicos por medio dos cales a vitamina K converte o Glu en Gla foron dilucidados nos ultimos 30 anos.

Notas [ editar | editar a fonte ]

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