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Une mutation genetique est une modification rare, accidentelle ou provoquee, de l'information genetique (sequence d’ ADN ou d’ ARN ) dans le genome .

Selon la partie du genome touchee, les consequences d'une mutation peuvent varier. Une mutation est dite hereditaire si la sequence genetique mutee est transmise a la generation suivante (voir mutations germinales). Elle est l’un des elements de la biodiversite et l’un des nombreux facteurs pouvant eventuellement participer dans l' evolution de l'espece.

Types de mutation [ modifier | modifier le code ]

On peut distinguer plusieurs types de mutations. ^{[ref. necessaire]}

Une mutation est dite sexuelle lorsqu'elle concerne un chromosome sexuel, par exemple X/Y chez les mammiferes ou W/Z chez les oiseaux. Une mutation est dite autosomique lorsqu'elle touche un autre chromosome que les chromosomes sexuels .

Mutations ponctuelles [ modifier | modifier le code ]

Une mutation est dite ponctuelle des lors qu'elle touche un ou plusieurs nucleotides d'un meme gene.

Mutations par substitution [ modifier | modifier le code ]

• Mutations faux sens  : Cette mutation ponctuelle se traduit par le remplacement d'un nucleotide par un autre. Dans certains cas, cette modification entraine une modification de l' acide amine code, laquelle peut avoir ou non une repercussion sur la fonction de la proteine produite par le gene, dans le cas d'un gene codant, ou sur l'affinite pour un facteur de transcription, dans le cas d'une zone promotrice de l'ADN. On parle de mutation de transition lorsqu’il y a substitution d’une base purique a une autre base purique (ou d’une base pyrimidique a une autre base pyrimidique). Au contraire, une mutation de transversion est une mutation causee par le remplacement d’une base purique par une base pyrimidique (ou d’une base pyrimidique par une base purique).
• Mutations non-sens  : Le changement d'un nucleotide provoque le remplacement d'un codon specifiant un acide amine par un codon-stop . Cela entraine la production d'une proteine tronquee.
• Mutations silencieuses  : Ce sont des mutations qui ne modifient pas la sequence d'une proteine, a cause de la redondance du code genetique (le nouveau triplet code le meme acide amine que le triplet original), ou parce qu'elle touche une region non codante de l'ADN, ou un intron . Mais cette mutation peut neanmoins avoir de graves consequences sur le phenotype . En effet, le changement d'un seul nucleotide peut changer le site donneur d'epissage, sans pour autant changer la sequence en acides amines. Cela peut donc se traduire par une deletion entiere d'un exon de la sequence peptidique, l'exon n'etant pas reconnu car le site d'epissage a ete mute. Une mutation synonyme designe une mutation silencieuse qui touche un exon, sans changer la sequence de la proteine.

Insertions et deletions [ modifier | modifier le code ]

Les insertions et les deletions sont des mutations decalantes , et sont les deux types de mutations dites indel ou frame-shift . Une addition ou une suppression de nucleotides non multiple de 3 provoquera un changement de cadre de lecture du code genetique . Au moment de la traduction, cela generera le plus souvent une proteine tronquee par l'apparition d'un codon-stop premature.

Mutations chromosomiques [ modifier | modifier le code ]

Cela concerne un grand nombre de nucleotides dans l'ADN de telle sorte que la mutation est observable lorsqu'on fait un caryotype  : duplication, translocation, inversion, deletion, insertion.

Il peut s'agir aussi d'une perte ou d'un gain de chromosomes : trisomie , monosomie , aneuploidie .

Mutations dynamiques [ modifier | modifier le code ]

Ces mutations evoluent d'une generation a l'autre, elles correspondent a des repetitions importantes de certains triplets au niveau de l'ADN (CAG et GGG). Elles sont rencontrees dans certaines maladies genetiques ( Syndrome de l'X fragile , dystrophie myotonique de Steinert , maladie de Huntington , ataxie de Friedreich ).

Mutations somatiques ou germinales [ modifier | modifier le code ]

• On parle de mutation germinale ou mutation de novo , quand la mutation porte sur l'ADN des cellules souches d'un gamete. Dans ce cas, l'embryon sera porteur de la mutation alors qu'aucun de ses parents ne la possedait dans son patrimoine genetique . Ce type de mutation survient lors de la formation ou de la vie des gametes d'un des deux parents (ovule ou spermatozoide).
  Dans ce cas, il semblerait que les mutations apportees par le spermatozoide predominent ; selon une etude, environ 80 % des aberrations chromosomiques des chromosomes des descendants proviendraient du materiel chromosomique apporte par le spermatozoide et la proportion de spermatozoides anormaux serait correlee a l'age du parent male ^{[ 2 ]} . Toutefois, les anomalies apportees par la mere restent frequentes et tendent egalement a augmenter avec l'age.
• Les mutations somatiques ne touchent pas les cellules destinees a la reproduction, elles ne sont donc jamais hereditaires :
  • les mutations post-zygotiques sont les mutations qui apparaissent dans l'œuf apres sa fecondation. Elles sont plus rares et s'expriment sous forme de mosaique chez l'individu concerne,
  • des mutations peuvent apparaitre tout au long de la vie sur l'ADN de n'importe quelle cellule ; elles sont alors transmises a la lignee des cellules filles. Ces dernieres peuvent, dans certains cas, devenir des cellules tumorales puis former un cancer .

Chez les animaux pluricellulaires , les mutations de la lignee germinale peuvent etre transmises a la descendance, contrairement aux mutations somatiques .

Origines ou causes de mutations [ modifier | modifier le code ]

Les mutations naturelles sont aleatoires, mais leur frequence d'apparition peut etre augmentee par des mutagenes , parfois qualifies d’ agents ou de facteurs mutagenes. Ces agents peuvent etre physiques ( rayonnements ionisants ) ou chimiques ( agents alkylants , derives reactifs de l'oxygene ...).

Des procedes permettent aujourd'hui de provoquer des mutations non aleatoires et controlees (Type et Nature de la mutation). Ces procedes sont notamment fortement utilises dans l'etude du vivant, par exemple pour comprendre les fonctions d'un gene.

Differents niveaux des mutations [ modifier | modifier le code ]

La mutation se definit traditionnellement comme une modification de l’information genetique, decelable par un changement brusque et d’emblee hereditaire intervenant au niveau d’un ou plusieurs caracteres ^{[ 3 ]} .

Cependant, la mise en evidence de l’ADN comme support chimique de l’information genetique et la possibilite d’acceder a la connaissance precise de la sequence des nucleotides qui caracterise chaque chromosome a conduit a proposer une nouvelle definition : tout changement affectant la sequence des nucleotides est une mutation ^{[ 3 ]} .

Mutations et genetique des populations [ modifier | modifier le code ]

De plus, au niveau de la genetique des populations la mutation se definit comme une erreur dans la reproduction conforme du message hereditaire. Elle va transformer un allele en un autre, nouveau ou deja present dans la population. Le role de la mutation dans l’evolution est primordial, car c’est la seule source de genes nouveaux. Mais une fois qu’un nouveau gene est apparu par mutation, ce n’est pas plus elle qui va determiner son devenir : si le nouvel allele est defavorable, ou s’il est plus favorable que les anciens, c’est principalement la selection qui va determiner l’evolution ulterieure de sa frequence ^{[ 4 ]} .

Au niveau des populations, la croissance n'est pas un probleme pour la mutation, elle aide les populations, bien au contraire... La persistance depend en general du maintien de l’information genetique. Pour ce faire, les organismes essayent de reduire le taux de mutation et limiter les mutations deleteres. Cependant, l'adaptation a de nouvelles situations necessite un certain niveau de variation genetique pour fournir de rares mutations benefiques. Le nombre de mutations generees dans une population est determine par la taille de celle-ci ainsi que le taux de mutation des organismes qui la composent. Par consequent, pour toute taille de population viable donnee, un organisme devrait developper un taux de mutation qui optimise l'equilibre entre les mutations deleteres communes et des mutations plus rares qui augmentent la fitness (chances de survie) a long terme. Le rapport optimal des couts aux benefices devrait changer avec les circonstances et les habitudes de vie. Un taux de mutation eleve pourrait etre plus couteux pour un organisme bien adapte dans un environnement constant que pour un organisme mal adapte dans un environnement tres variable ^{[ 5 ]} .

Toutefois, les taux de mutations sont controles et minimises par la selection . Des arguments theoriques et experimentaux montrent que des mutateurs peuvent etre selectionnes positivement lors de la croissance dans certains milieux - lorsque la selection necessite des mutations rares repetees et que la variabilite disponible est limitee. Cela se produit lorsque la population est petite et que les mutants rares peuvent offrir un avantage selectif (par exemple la resistance aux antibiotiques ) plus important que le cout selectif pour la fitness.

Par exemple dans le cas du virus HIV -1 de nombreuses mutations aleatoires surviennent a chaque cycle de replication virale du fait de la faible fidelite de la transcriptase inverse lors de la transcription. Certaines de ces mutations seront selectionnees par la pression qu’exercent les CTL (Lymphocytes T Cytotoxiques) specifiques des epitopes sauvages. Or les reponses cytotoxiques precoces semblent avoir une activite antivirale plus efficace, et l’echappement a cette reponse expliquerait la progression virale ^{[ 6 ] , [ 7 ]} .

Une partie des maladies (maladies genetiques) ou certains avortements sont lies a des mutations deleteres ou mortelles du patrimoine genetique. Le taux de mutation de l'espece humaine est mal connu. Des mutations naturelles et/ou dues a l'exposition a des produits mutagenes d'origine anthropique concernent aussi l'espece humaine ; L'exposition a certains produits radioactifs (contexte d'essais nucleaires, d'accidents) et a divers produits chimiques mutagenes pourrait avoir augmente le taux de mutation au sein de l'espece. Il a fait l'objet de quelques evaluations, dont recemment par la mesure de l'autozygotie d'une population d' Hutteriens genealogiquement bien connue afin d'estimer, au sein de cette population, le taux de mutation de sequences genetiques humaines sur plusieurs generations ^{[ 8 ]} . Le sequencage de genomes entiers de 5 trios constitues chacun de deux parents et d'un enfant a permis d'identifier 44 segments concernes par l'autozygosite. Sur cette base et a partir du polymorphisme nucleotidique les chercheurs ont obtenu un taux de mutation ≪ SNV ( single-nucleotide variants ) ≫ de 1,20 × 10 ^-8 mutations par paire de base et par generation. Le taux de mutation pour les bases au sein des dinucleotide CpG (9,72 × 10 ^-8 ) etait de 9,5 fois superieur a celui des bases non CpG, et ces mutations sont a 85 % d'origine paternelle. La distribution non uniforme des mutations evoque des ≪ points chauds mutationnels ≫ ou l'existence d'autres sites de conversion genique a long terme ^{[ 8 ]} .

Types de mutations dans le HIV-1 [ modifier | modifier le code ]

Plusieurs types de mutations peuvent perturber la presentation des molecules du CMHI. Des mutations au niveau des regions flanquantes des epi-topes vont interferer avec la capacite de clivage des proteines virales par le proteasome ou avec la capacite de transport intracellulaire. De la meme facon, des mutations survenant dans les epi-topes eux-memes diminuent la reponse cytotoxique specifique par les CTL. Si ces mutations concernent les residus d’ancrage, elles sont susceptibles d’entrainer une inhibition complete de la liaison du peptide avec les molecules du CMHI.

Enfin, les mutations touchant les acides amines encadrant les residus d’ancrage dans les epi-topes peuvent egalement modifier l’interaction du peptide avec la molecule du CMHI pour des raisons conformationnelles. Si la liaison CMHI-peptide n’est pas stable, le complexe est dissocie avant la rencontre avec le TCR (T cell receptor) et la reconnaissance du peptide viral par le CTL ne peut pas avoir lieu.

Le VIH est soumis a trois types de pression : structurale, fonctionnelle et de selection exercee par la reponse immune specifique dans les regions immunogenes. Ainsi, le virus est contraint en permanence a un equilibre entre les mutations des epi-topes, qui permettent l’echappement a la reconnaissance par cette reponse immune specifique, mais ces mutations pourrait induire un cout fonctionnel pour le virus comme une diminution de sa capacite de replication ou de son pouvoir infectant. En outre, dans le cas de la reponse CTL, il a ete montre que des mutations survenant dans les regions fonctionnellement importantes conduiraient a la non-viabilite des mutants. Par exemple des mutations d’echappement dans la region codant Gag p-24 vont produire une diminution significative de la fitness, par contre les mutations dans les regions Env gp 120 n’ont pas d’effet pour la fitness virale ^{[ 9 ] , [ 10 ]} .

Transmission des mutations [ modifier | modifier le code ]

Si une mutation affecte une cellule germinale participant a une fecondation, elle est transmise a l'individu issu de cette fecondation, et sera presente dans chacune de ses cellules. Cette mutation peut procurer un avantage selectif ou au contraire etre deletere, voire letale. C'est la base du processus de l' evolution . Il est cependant admis que la plupart des mutations interviennent entre les genes , dans les introns , ou a des endroits ou leur effet est minime ( mutations synonymes ) ; la plupart des mutations sont donc probablement neutres, et ne sont conservees (ou eliminees) que par hasard ( derive genetique ).

En revanche, comme c'est le cas pour la plupart des mutations accidentelles (provoquees par irradiation ou substances chimiques), si elle affecte les cellules somatiques , la mutation ne se transmet pas et n'affectera donc que le sujet l'ayant subie directement. Si les cellules se divisent activement, il y a possibilite de creation d'une tumeur pouvant evoluer en cancer . A l'oppose, s'il n'y a pas de division l'effet est negligeable.

Consequences des mutations [ modifier | modifier le code ]

Les mutations peuvent etre classees selon leurs consequences phenotypiques  :

• les mutations peuvent avoir de plus ou moins importantes consequences phenotypiques (certaines d'entre elles peuvent avoir des consequences graves, conduisant a des maladies genetiques , ou dans predispositions a des maladies genetiques, par exemple dans certains cancers , car la modification d'un seul acide amine dans la chaine constituant une proteine peut modifier completement sa structure spatiale, qui conditionne son fonctionnement) ; elles peuvent modifier le plan d'organisation et l' anatomie de l'organisme comme pour les mutations homeotiques  ;
• les mutations conditionnelles ou variants genetiques cryptiques , ne s'expriment que dans certaines conditions particulieres (elevation de la temperature, niveau d'hydratation, etc.) ;
• les mutations silencieuses n'ont aucun effet sur l'organisme, car elles n'entrainent aucun changement dans la sequence d'acides amines de la proteine codee, ce qui est du aux nombreuses redondances dans le code genetique . En effet, la troisieme base d'un codon n'est en general pas codante (de fait, plusieurs codons differents codent le meme acide amine) par contre, un probleme pour la croissance humaine pourrait donc se creer. Cette propriete est appelee redondance (ou degenerescence) du codage ;
• les mutations neutres ne modifient pas la capacite a se reproduire , et n'ont donc aucun effet sur la selection naturelle . C'est le cas des mutations qui ont abouti a l'apparition des caracteres neutres , comme les groupes sanguins , qui n'ont a priori aucune incidence sur la capacite a se reproduire.

Consequences dans l'evolution biologique [ modifier | modifier le code ]

Les mutations expliquent l'existence d'une variabilite entre les genes. Les mutations qui sont le moins favorables (deleteres) a la survie de l'individu qui les porte, sont eliminees par le jeu de la selection naturelle , alors que les mutations avantageuses, beaucoup plus rares, tendent a s'accumuler. La plupart des mutations sont dites neutres, elles n'influencent pas la valeur selective et peuvent se fixer ou disparaitre par le jeu de la derive genetique . Les mutations spontanees , generalement rares et aleatoires, constituent donc la principale source de diversite genetique , moteurs de l' evolution . Les causes des mutations spontanees sont inconnues.

Les mutations brutales engendrees par le cesium 137 ( ¹³⁷ Cs ), lors de l’ accident de Tchernobyl par exemple, n’ont aucun effet benefique et durable sur le genome d’une espece, ici l’homme. Mais les effets du ¹³⁷ Cs ne sont remarquables que sur la descendance du sujet contamine (malformations cardiaques, troubles de la mineralisation osseuse, troubles cerebraux) pour une exposition a forte dose ^{[ref. necessaire]} .

Detection des mutations [ modifier | modifier le code ]

Les differentes techniques de detection de mutation sont :

• polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP) ;
• polymorphisme de conformation des simples brins (SSCP) ;
• electrophorese sur gel en gradient denaturant (DGGE) ;
• reaction en chaine par polymerase (PCR) et sequencage de Sanger  ;
• analyse des courbes de fusion a haute resolution (HRM) ;
• sequencage haut debit (NGS).

Elements historiques [ modifier | modifier le code ]

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Le terme de mutation est introduit en 1869 ^{[ 11 ]} dans le sens paleontologique (legeres variations de formes dans les coquilles d' Ammonites ) par le geologue allemand Waagen . Le botaniste neerlandais Hugo de Vries est le premier a l'employer dans son sens genetique dans le cadre de sa theorie mutationniste ^{[ 12 ]} elaboree de 1901 a 1903 ^{[ 13 ]} .

Le terme scientifique est charge de connotations negatives, surtout depuis son association dans la presse des annees 1950, a l'action mutagene des radiations ionisantes (effet decouvert en 1926 par Muller ) provenant d'incidents ou accidents nucleaires et des essais nucleaires menes au plus fort de la guerre froide . L'augmentation ulterieure des connotations negatives semble provenir de sources plus diffuses ^{[ 14 ] , [ 15 ]} .

Notes et references [ modifier | modifier le code ]

Voir aussi [ modifier | modifier le code ]

Il existe une categorie consacree a ce sujet : Mutation .

Articles connexes [ modifier | modifier le code ]

• Horloge moleculaire
• Mutation neutre
• Mutation silencieuse
• Mutation recessive
• Mutation dans la fiction
• Mutagenese
• Mutabilite catastrophique

Liens externes [ modifier | modifier le code ]

• Ressources relatives a la sante  :
  • Medical Subject Headings
  • Store medisinske leksikon
  • WikiSkripta
• Notices dans des dictionnaires ou encyclopedies generalistes  :

  • Britannica
  • Den Store Danske Encyklopædi
  • Gran Enciclopedia Catalana
  • Store norske leksikon
  • Treccani
  • Universalis
• Notices d'autorite  :

  • BnF ( donnees )
  • LCCN
  • GND
  • Israel
  • Tchequie
• (en) Moroccan Human Mutation Database
• (fr) Cours de genetique sur le site de l' universite Paris-Sud 11
• (fr) Mutation genetique Botizok

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