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Leucemie lymphoide chronique

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Leucemie lymphoide chronique
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Lymphocytes B ( cytoplasme bleu et noyau violet) lors d'une leucemie lymphoide chronique observes sur sang peripherique

Traitement
Medicament Uramustine , alemtuzumab , mercaptopurine , (RS)-cyclophosphamide , chlorambucil , pegaspargase ( en ) , cladribine , ifosfamide , phosphate d'etoposide ( d ) , prednisone , bendamustine , (RS)-lenalidomide , pentostatin , nilotinib , pegfilgrastim , doxorubicine , dasatinib monohydrate ( d ) , ibrutinib , idelalisib , dexamethasone , venetoclax , vincristine , rituximab , ofatumumab , afutuzumab , chlorambucil , (RS)-cyclophosphamide et venetoclax Voir et modifier les données sur Wikidata
Specialite Hematologie Voir et modifier les données sur Wikidata
Classification et ressources externes
CISP - 2 B73 Voir et modifier les données sur Wikidata
CIM - 10 C91.1
CIM - 9 204.1
ICD-O M 9823/3 (CLL)
9670/3 (SCL)
OMIM 609630, 109543, 612557, 612559 et 612558 151400, 609630, 109543, 612557, 612559 et 612558
DiseasesDB 2641
MedlinePlus 000532
eMedicine 199313
MeSH D015451

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La leucemie lymphoide chronique ( LLC ) est une maladie cancereuse du sang ( leucemie ), caracterisee par la proliferation de lymphocytes ce qui la place dans la categorie des hemopathies lymphoides chroniques . Il s'agit de la leucemie la plus frequente, touchant de facon preferentielle les personnes agees de plus de 50 ans. En dehors de quelques cas familiaux, on ne connait pas de facteurs favorisant le declenchement de la maladie qu'ils soient environnementaux, genetiques ou infectieux. Cette affection est incurable a ce jour, mais le pronostic est extremement variable d'un malade a l'autre. Pour 60 % des patients il n'est pas necessaire de commencer un traitement lors du diagnostic initial de la maladie compte tenu de sa lente evolutivite.

Histoire [ modifier | modifier le code ]

Les premieres recherches sur les leucemies datent du XIX e  siecle . La leucemie lymphoide a ete individualisee grace aux colorations cytologiques d' Ehrlich au sein des leucemies chroniques vers 1880 [ 1 ] .

Physiopathologie et cytologie [ modifier | modifier le code ]

La leucemie lymphoide chronique est definie par la proliferation monoclonale d'une population mature de lymphocytes B (il peut s'agir de lymphocytes de type T dans 5 % des cas) ; ces lymphocytes vont envahir progressivement le sang , les organes lymphoides et la moelle osseuse [ 2 ] .

Les mecanismes cellulaires induisant la proliferation des lymphocytes sont imparfaitement connus. On estime que les lymphocytes en cause derivent des couronnes peri-folliculaire des ganglions, que certains rearrangements dans les genes d'immunoglobulines induisent des lymphocytes de type B, que ce sont les processus de mort programmee cellulaire qui sont perturbes et non la surexpression d' oncogene de multiplication. La dysregulation semble atteindre une sous-population particuliere de lymphocytes B etroitement impliquee dans l'ordonnancement de la reconnaissance et la tolerance du soi. Cette atteinte selective explique probablement la grande quantite de maladies auto-immunes compliquant la leucemie lymphoide chronique.

L'etude du rearrangement des genes d'immunoglobulines montre de nombreuses mutations somatiques ce qui est caracteristique des lymphocytes matures a un stade post-germinal, et non pas de lymphocytes naifs. Il existe egalement de nombreuses anomalies chromosomiques acquises au sein des lignees leucemiques, ce qui pourrait contribuer a leur proliferation, avec notamment une deletion d'une partie du chromosome 13 , une trisomie 12 , des deletions sur le chromosome 17 ou 11 [ 3 ] . Il peut exister des mutations acquises sur certains genes, comme sur le TP53 [ 4 ] , entrainant une dysfonction de cette voie.

Ces lymphocytes B expriment normalement a leur surface membranaire des proteines antigeniques dites cluster de differenciation (CD) caracteristiques de l'origine B : le CD19 , le CD20 , ainsi que de facon anormale le CD5 (marqueur exprime normalement par les lymphocytes T) et le CD23 . Les CD5 et CD23 sont parfois presents sur des lymphocytes B lors de leur activation antigenique, mais pas de facon constante. Des lymphocytes B CD5+ se voient egalement chez des patients atteints de maladies auto-immunes. La population leucemique est ainsi CD19+ CD20+ CD5+.

Les lymphocytes B leucemiques expriment avec une faible intensite la meme immunoglobuline de membrane a chaine legere κ ou λ et chaine lourde de type M (parfois de type D) ce qui caracterise leur caractere monoclonal (IgG et IgA dans 10 % des cas).

Ces cellules lymphocytaires B sont immuno-incompetentes donc incapables de repondre a la stimulation antigenique pour fabriquer des anticorps et defendre l'organisme contre une agression. Ils expriment de facon reduite, en particulier, les recepteurs membranaires qui sont presents en grand nombre sur les lymphocytes B normaux. Ce deficit ne semble pas etre du a un defaut de synthese mais a une anomalie de repliement empechant leur expression sur la membrane cellulaire [ 5 ] .

Ces lymphocytes B monoclonaux presentent de maniere frequente de nombreuses mutations ainsi que des anomalies chromosomiques sans que le role exact de ces derniers dans la genese de la leucemie puisse etre etabli [ 6 ] .

L'hypothese d'une apoptose reduite (mort cellulaire programmee) a ete evoquee comme possible cause de la proliferation de lymphocytes matures : l'expression de certains genes en rapport avec l'inhibition de l'apoptose semble etre augmentee dans certains cas [ 6 ] .

Causes [ modifier | modifier le code ]

Elles sont mal comprises et probablement souvent multifactorielles (peut etre, rarement, genetiques car quelques cas familiaux ont ete signales). Comme pour d'autres maladies ayant une composante auto-immune, des facteurs environnementaux sont evoques, notamment par une etude cas-temoin faite dans 3 regions francaises. Ce travail a recherche les facteurs de risque de developper un lymphome non hodgkinien (hemopathies lymphoides telles qu'on les observe depuis quelques decennies). Chez 298 malades, compares a et 276 temoins) ; les facteurs etudies ont ete la consommation de tabac et d' alcool , l'usage de teintures capillaires , l’exposition au soleil et aux radiographies , l’influence de maladies allergiques , infectieuses et non infectieuses, de medicaments , de vaccins , de la sante et la proximite avec des animaux lors de l'enfance. L'etude (sur la base d' immunophenotypage a partir d' analyses de sang ) a decrit des marqueurs de proliferation cellulaire et d’ apoptose pour cette maladie, et elle pose la question de l’ hypothese hygieniste et du ≪ paradigme TH1/TH2 ≫ [ 7 ] .

Epidemiologie [ modifier | modifier le code ]

Epidemiologie descriptive [ modifier | modifier le code ]

En matiere de leucemie lymphoide chronique, le pic de frequence se situe vers l'age de 65 ans. La LLC est exceptionnelle avant 40 ans, touche un patient de plus de 50 ans dans 90 % des cas et de plus de 60 ans dans 66 %.

C'est la leucemie chronique la plus frequente dans les pays occidentaux, son incidence est evaluee a 3,5 nouveaux cas pour 100 000 personnes par an aux Etats-Unis [ 8 ] avec environ 20 000 nouveaux cas et 4000 deces annuels [ 9 ] .

Elle est plus rare en Extreme-Orient [ 6 ] .

Epidemiologie analytique [ modifier | modifier le code ]

Il semble parfois exister une predisposition familiale avec un risque multiplie par trois si un membre de la fratrie est atteint [ 10 ] , avec des facteurs de confusion parfois possibles.

L'exposition a un pesticide defoliant, l' agent orange (ou aux residus de Dioxines qu'il contenait), pourrait augmenter le risque de la maladie [ 6 ] . Le risque est egalement majore chez ceux qui vivent dans une ferme [ 11 ] .

De meme, le role potentialisateur d'une irradiation reste controverse [ 12 ] .

Des infections repetees, en particulier pulmonaires [ 13 ] , semblent cependant representer un facteur de risque de la maladie, probablement en raison d'une stimulation iterative du systeme immunitaire [ 11 ] .

Certaines essences peuvent egalement contenir des composes susceptibles de provoquer ce genre de maladie [ 14 ] .

Elements diagnostiques [ modifier | modifier le code ]

Le diagnostic est souvent suspecte sur l'apparition chez un sujet age de nombreux ganglions superficiels et accessibles a la palpation ( adenopathies ). Le plus souvent le diagnostic est suspecte devant une augmentation du nombre de lymphocytes ( lymphocytose ) a la numeration formule sanguine a plus de 4 000/ μl . Dans tous les cas cette augmentation est confirmee sur plusieurs examens.

Presentation clinique [ modifier | modifier le code ]

Dans environ un tiers des cas, il n'existe aucun signe clinique de la maladie. Celle-ci est souvent decouverte au decours d'une prise de sang (comportant un hemogramme) demande a titre systematique [ 3 ] . La forme clinique la plus frequente reste la decouverte par le patient ou au cours d'un examen d'une adenopathie superficielle ou d'une splenomegalie (rate augmentee de volume). Plus rarement, le diagnostic est porte au detour d'une complication infectieuse ou d'une manifestation auto-immune. La presence d'une fievre , de sueurs nocturnes ou d'une alteration de l'etat general doit faire rechercher une infection sous-jacente, une transformation de la LLC en lymphome de haut-grade ( syndrome de Richter ) ou un cancer touchant d'autres organes.

Examens complementaires [ modifier | modifier le code ]

Bilan systematique [ modifier | modifier le code ]

Une fois le diagnostic suspecte, le bilan diagnostique comprendra de facon systematique un hemogramme avec frottis sanguin , une etude immunophenotypique des lymphocytes sanguins par cytometrie en flux , un caryotype , une electrophorese des proteines seriques completee par une immunoelectrophorese , plus sensible, un test de Coombs et une radiographie thoracique.

L' immunophenotypage des lymphocytes sanguins (circulants) est l'examen central du diagnostic. il confirme la presence d'une proliferation monoclonale de lymphocytes B (CD19+ CD20+) co-exprimant CD5+, marqueur habituel des lymphocytes T . Le caractere monoclonal est caracterise par l'expression d'une seule chaine legere κ ou λ.

L'immunophenotypage suffit au diagnostic, il permet le calcul du score de Matutes qui etablit le diagnostic de LLC s'il est egal a 4 ou 5 [ 15 ]  :

Points 1 0
Immunoglobuline de surface Expression faible Expression forte
Expression du CD5 + -
Expression du CD23 + -
Expression du CD79b Faible ou nulle Forte
Expression de FMC7 - +

L' hemogramme montrera de facon constante un nombre de lymphocytes superieure a 4 000/ μl ( lymphocytose ). Cette lymphocytose est indispensable au diagnostic. Elle est variable et atteint parfois des valeurs tres elevees (> 200 000/ μl ). L' anemie et la thrombopenie (baisse du nombre de plaquettes sanguines) ne sont pas systematiques et sont caracteristiques de formes plus graves. Les causes de l'anemie et de la thrombopenie sont plurifactorielles : auto-immunite, erythroblastopenie auto immune, splenomegalie, defaut de production medullaire du fait de l'envahissement de la moelle, et inflammation.

Le frottis sanguin montre frequemment des cellules alterees et des noyaux nus, appeles ≪ ombre de Gumprecht ≫.

L'electrophorese des protides decele une hypogammaglobulinemie (dans 30 a 60 % des LLC). L'immunoelectrophorese peut reveler la presence d'une immunoglobulinemie monoclonale (dans 10 % des cas de LLC). Enfin, le test de Coombs peut montrer une auto-immunisation anti-erythrocytaire.

L'examen cytogenetique ( caryotype ) des cellules de la lignee lymphocytaire n'est pas indispensable au diagnostic mais semble avoir une valeur pronostique importante. Le caryotype retrouve des anomalies chromosomiques dans 50 % a 80 % des cas. Les anomalies les plus frequemment retrouvees sont une deletion du bras long du chromosome 13 (deletion 13q) et la trisomie du chromosome 12. Certaines anomalies sont de mauvais pronostic comme les deletions des chromosomes 11 et 17 (17p avec perte du gene suppresseur de tumeur P53 ) de meme que des anomalies du bras long du chromosome 11 (11q23).

Bilan optionnel [ modifier | modifier le code ]

Depuis le developpement de l'immunophenotypage, le myelogramme , necessitant une ponction de la moelle osseuse, n'est plus indispensable au diagnostic. La biopsie osteomedullaire ou ganglionnaire peut etre utile dans certains diagnostic difficiles ou lors d'une suspicion de transformation en lymphome de haut grade ( syndrome de Richter ).

Formes cliniques [ modifier | modifier le code ]

  • Le lymphome lymphocytique ayant un syndrome tumoral au premier plan, preponderant sur la phase leucemique.
  • Les leucemies lymphoides chroniques de phenotype B CD5(-) representent environ 10 % des LLC.
  • Les leucemies lymphoides chroniques de phenotype T (leucemies a grands lymphocytes granuleux) representent environ 5 % des LLC.

Une proliferation moderee monoclonale de lymphocytes B (moins de 5000 elements par mm3, sans signe clinique, est consideree comme une forme precoce de la maladie [ 16 ] , appelee ≪ lymphocytose B monoclonale ≫ [ 17 ] . Son risque evolutif est faible et sa transformation en une leucemie justifiant un traitement est de l'ordre de 1% par an [ 16 ] .

Diagnostic differentiel [ modifier | modifier le code ]

Les principaux diagnostics differentiels de la leucemie lymphoide chronique peuvent etre les hyperlymphocytoses infectieuses, le lymphome non-Hodgkinien , le lymphome du manteau , la leucemie a prolymphocytes , la leucemie a tricholeucocytes , la maladie de Waldenstrom .

Dans certains cas, il existe un proliferation monoclonale de lymphocytes mais dont le nombre reste en deca du seuil duquel on pose le diagnostic de LLC. Cette entite, appele lymphocytose monoclonale de type B pourrait etre une forme pre-leucemique, mais cela reste discute [ 18 ] .

Histoire naturelle de la maladie [ modifier | modifier le code ]

Complications [ modifier | modifier le code ]

L' hyperuricemie (augmentation du taux d'acide urique dans le sang) n'est pas rare.

Le syndrome de Richter survient dans 10 % des cas, se caracterisant par un syndrome tumoral lie a l'envahissement de l'organisme par une multiplication de cellules lymphocytaires B pouvant mimer un lymphome malin non-hodgkinien  : il s'agit en fait d'un lymphome de type immunoblastique a grandes cellules.

L' insuffisance medullaire peut etre consecutive a l'envahissement de la moelle osseuse ce qui vient limiter sa production de cellules sanguines. La diminution de fabrication des globules rouges ( erythrocytes ) conduit a l' anemie , celle des plaquettes a la thrombopenie et aux syndromes hemorragiques , celle des polynucleaires neutrophiles ( granulocytes ) favorise les infections bacteriennes.

Le deficit d'immunite humoral est en grande partie lie a l'hypogammaglobulinemie qui sera confirmee par un dosage ponderal des IgG, IgM, et IgA. Les infections sont plus frequentes et touchent la sphere ORL et pulmonaire.

L'auto-immunite qui se developpe dans de rares cas peut entrainer des anemies hemolytiques avec test de Coombs direct positif (et baisse de l' haptoglobine ).

Pronostic [ modifier | modifier le code ]

Le pronostic de la leucemie lymphoide chronique est extremement variable suivant les patients. Des classifications pronostiques ont ete developpees pour adapter le traitement au rythme evolutif de la maladie. Celles les plus frequemment utilisees sont la classification de Rai [ 19 ] aux Etats-Unis et la classification de Binet [ 20 ] en Europe .

Classification de Binet [ 20 ]
Stades Pronostic Criteres de definition Repartition des LLC en % survie mediane (en mois)
Stade A Bon pronostic Lymphocytose, taux d'hemoglobine > 100 g/l et numeration des plaquettes > 100 G/l,
moins de trois aires ganglionnaires atteintes 		63 % > 120
Stade B Pronostic intermediaire Lymphocytose, taux d'hemoglobine > 100 g/l et numeration des plaquettes > 100 G/l,
plus de trois aires ganglionnaires atteintes 		30 % 70
Stade C Mauvais pronostic Lymphocytose, taux d'hemoglobine < 100 g/l ou numeration des plaquettes < 100 G/l,
quel que soit le nombre d'aires lymphoides atteintes 		7 % 40

Les aires lymphoides peuvent etre les aires cervicales, axillaires, inguinales (qu'elles soient unilaterales ou bilaterales), la rate ou le foie. Ces anomalies etant determinees par la palpation lors de l'examen clinique.


Classification de RAI (publiee en 1975 [ 19 ] revisee en 1980)
Stades Criteres de definition Pronostic survie mediane (en mois)
Stade 0 Lymphocytose sanguine /L et medullaire isolees sans adenopathies ni splenomegalie Bon pronostic > 120
stade I Stade 0 (hyperleucocytose) et adenopathies sans splenomegalie ni hepatomegalie pronostic intermediaire > 100
Stade II Stade 0 et splenomegalie et/ou adenopathies et/ou hepatomegalie 70
Stade III Stade 0 et anemie (Hb < 11g/dl) qu'il y ait ou non adenopathies ou splenomegalie ou hepatomegalie Mauvais pronostic 24
Stade IV Stade 0 et thrombopenie (Plaq < 100 000/mm3 ) qu'il y ait ou non adenopathies ou splenomegalie ou hepatomegalie

Ces classifications sont suffisamment precises pour caracteriser les formes graves. Il existe cependant de nouveaux marqueurs biologiques permettant de mieux connaitre le pronostic des LLC. Certains parametres biologiques ont une valeur pronostic pejorative comme :

L'ensemble de ces facteurs ont ete integres dans un nouvel index permettant de predire les formes a mauvais pronostic [ 27 ] .

Traitement [ modifier | modifier le code ]

La prise en charge de la leucemie lymphoide chronique a fait l'objet de la publication de recommandations . Celle de l' ≪ International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ≫ datent de 2018 [ 28 ] .

Le traitement depend evidemment du stade de la maladie. Selon la classification de Binet, il n'y a pas d'indication aujourd'hui a traiter les patients au stade A, ce qui correspond a 65 % des patients ; en revanche, il est necessaire de traiter les patients de stade B ou C. Le traitement repose sur la chimiotherapie orale ou injectable. Les therapies ciblees tendent a prendre le pas, du moins dans les formes les plus severes [ 29 ] . Dans les formes de mauvais pronostic, il peut etre propose un traitement intensif sous la forme d'une chimiotherapie intensive suivie d'une greffe de moelle ; il peut s'agir d'une autogreffe (le donneur etant le patient lui-meme), ou d'une allogreffe (le donneur etant un membre de sa fratrie ou un donneur volontaire de moelle).

Les complications evolutives sont traitees de facon specifique.

Modalites therapeutiques [ modifier | modifier le code ]

Chimiotherapie [ modifier | modifier le code ]

Les produits de chimiotherapie utilises dans le traitement intensif de la leucemie lymphoide sont le chlorambucil employe seul, la fludarabine employee seule, des cures mensuelles de chimiotherapie de type CHOP (association de quatre agents: Cyclophosphamide-(H)adryamicine-Oncovin(vincristine)-Prednisone).

Therapie ciblee [ modifier | modifier le code ]

Les cellules leucemiques etant CD20+, un anti-CD20 (anticorps monoclonal reconnaissant specifiquement le CD20) peut etre utilise lors du traitement. Le rituximab (Mabthera), associee a la fludarabine et a la cyclophosphamide fait ainsi partie de l'arsenal therapeutique [ 30 ] , constituant la chimiotherapie de reference pour la maladie. Un autre anti CD20, l' obinutuzumab est utilise avec le chlorambucil [ 31 ] .

Une autre cible est la tyrosine kinase de Bruton dont l'expression est majoree dans les cellules leucemiques. L' ibrutinib , etant un inhibiteur de cet enzyme, entrainant l' apoptose (la mort) des cellules leucemiques, permet des remissions plus prolongees, meme chez les formes refractaires ou recidivantes [ 32 ] . L' acalabrutinib est egalement superieur au traitement conventionnel dans les formes recidivantes ou refractaires [ 33 ] .

L' idelalisib a egalement ete teste (il provoque une apoptose) en cas de deletion 17p ou mutation TP53 ; neanmoins, les essais cliniques le concernant ont ete arretes en raison d'une surmortalite par infections [ 34 ] . Le duvelisib , de mode d'action identique, est actif sur les formes refracatires ou recidivantes [ 35 ] .

Le venetoclax , un inhibiteur du Bcl-2 , permet d'avoir certaines reponses dans des formes refractaires [ 36 ] .

Therapie cellulaire [ modifier | modifier le code ]

Le transfert adoptif de cellules ciblant le CD19 constitue une piste de recherche [ 37 ] .

Traitement des complications auto-immunes [ modifier | modifier le code ]

Les complications auto-immunes sont traitees avec une corticotherapie generale continue. En deuxieme intention, l'injection en intraveineuse d' immunoglobulines permet une amelioration transitoire. La radiotherapie de la rate voire l'ablation chirurgicale de cette derniere ( splenectomie ) sont utiles en dernier recours.

Traitement des complications infectieuses [ modifier | modifier le code ]

  • Les complications infectieuses d'origine bacterienne sont traitees par des antibiotiques adaptes.
  • Les infections iteratives liees a un deficit de l'immunite humorale caracterise par une hypogammaglobulinemie peuvent etre prevenues par l'utilisation d' immunoglobulines intraveineuses polyvalentes.
  • En cas de lymphopenie CD4, traduisant un deficit de l'immunite cellulaire, un traitement preventif de la pneumocystose par Bactrim est indique.

Strategie therapeutique [ modifier | modifier le code ]

Stade A de Binet [ modifier | modifier le code ]

Il existe a l'heure actuelle un consensus pour ne pas traiter les patients atteints de LLC au stade A.

Stade B et C de Binet [ modifier | modifier le code ]

Le traitement de reference actuel (gold standard) est l'association fludarabine + cyclophosphamide + rituximab [ 3 ] . Chez le patient age, l'association bendamustine + rituximab , mieux toleree, peut etre proposee [ 38 ] .

Traitement d'entretien [ modifier | modifier le code ]

Differents traitements sont proposes pour minimiser le risque de rechute : l' alemtuzumab [ 39 ] , l' ofatumumab [ 40 ] ou le rituximab [ 41 ] parviennent a ce but, avec, cependant, une toxicite variable.

Rechute [ modifier | modifier le code ]

L' ibrutinib ou l' idelalisib peuvent etre employes. La greffe de moelle peut etre egalement propose chez le sujet jeune.

Notes et references [ modifier | modifier le code ]

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Annexes [ modifier | modifier le code ]

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