Discovery
est un
essai clinique
annonce en mars 2020 par l'
INSERM
, et qui a pour but de tester des traitements contre le coronavirus
SARS-CoV-2
, responsable de la
maladie a coronavirus 2019
. L'essai initie par la France a vocation a etre europeen, mais peine a demarrer en dehors de la France. Il s'agit d'une
≪ declinaison ≫
de l'essai international
Solidarity
.
L'
essai clinique
Discovery, une
≪ declinaison ≫
de l'essai international
Solidarity
[
1
]
,
[
2
]
,
[
3
]
,
[
4
]
, a debute le
[
5
]
pendant la
pandemie de maladie a coronavirus de 2019-2020
, est coordonne par l'
Institut national de la sante et de la recherche medicale
(INSERM) dans le cadre du consortium
REACTing
[
6
]
. Monte en partenariat avec le reseau francais
AVIESAN
et avec le soutien du
ministere des Solidarites et de la Sante
et du
ministere de l’Enseignement superieur, de la Recherche et de l’Innovation
[
7
]
, il est dirige par Florence Ader,
infectiologue
a l'
hopital de la Croix-Rousse
de
Lyon
. Cet essai est enregistre dans les bases d'
essais cliniques
ClinicalTrials
[
8
]
et EudraCT (2020-000936-23)
[
9
]
. Il s'agit, selon l'INSERM dans l’histoire epidemique, de la premiere opportunite au moment meme de l'epidemie/pandemie, de tester des molecules existantes
[
10
]
afin de qualifier leur efficacite eventuelle qui se materialiserait par une amelioration du statut clinique du patient. Le cout de prise en charge et de gestion des donnees dans l'essai Discovery est eleve : 5 000
€
par patient
[
11
]
.
L'
essai clinique
Discovery vise a inclure environ trois milliers de patients,
en France
(au moins huit cents patients),
en Belgique
,
aux Pays-Bas
,
au Luxembourg
,
au Royaume-Uni
,
en Allemagne
et
en Espagne
[
5
]
. Les patients seront divises aleatoirement en cinq groupes
[
8
]
, mais l'essai ne se deroulera pas en
double aveugle
. Ces etudes s'inscrivent dans une
medecine fondee sur des donnees validees experimentalement
. Un groupe, nomme ≪ branche de reference ≫, recevra uniquement des soins standards, sans traitement antiviral. Chacun des quatre autres groupes recevra respectivement, en plus des soins standards
[
5
]
:
- Le
remdesivir
est une
substance active
developpee contre
Ebola
, qui avait eu des resultats interessants
[
12
]
[pas clair]
mais d'autres traitements se sont reveles etre plus efficaces
[ref. necessaire]
.
- La combinaison
lopinavir et ritonavir
, qui a ete initialement brevetee par
Abbvie
sous le nom de Kaletra
[
13
]
, utilisee dans les infections du
virus de l'immunodeficience humaine
(VIH). Une premiere etude coreenne a cependant montre des resultats decevants
[
14
]
,
[
15
]
.
- L'
hydroxychloroquine
. Selon certaines sources, cette derniere a ete rajoutee en urgence, a la suite de l'emballement mediatique qui resulte de l'essai preliminaire de
Didier Raoult
[
16
]
, pourtant fortement critique pour ses faiblesses methodologiques engageant la fiabilite des resultats
[
17
]
.
Yazdan Yazdanpanah
, l'infectiologue qui coordonne Discovery, assure que la decision d’integrer l’hydroxychloroquine ne vient pas des resultats de Didier Raoult
[
18
]
. Le dosage n'est pas celui de l'autorisation de mise sur le marche. Pour Discovery, le patient recoit une dose de charge a J1 de 400 mg deux fois par jour puis une dose quotidienne de 400 mg en 1 prise par jour pendant 9 jours
[
19
]
. Fin mai, faisant suite a la publication dans
The Lancet
[
20
]
de resultats selon lesquels l'hydroxychloroquine augmenterait la mortalite des patients
[
21
]
,
[
22
]
, ce traitement est supprime de tous les essais francais (dont
Discovery
) toujours en cours, sauf pour les patients en cours de traitement avec de l’hydroxychloroquine
[
23
]
. La meme decision a ete prise par le comite directeur de l'essai international
Solidarity
[
24
]
,
[
25
]
. Debut juin 2020, l'article du
Lancet
est cependant critique
[
26
]
puis tres vite retracte
[
27
]
, et les essais de l'hydroxychloroquine reprennent
[
28
]
, puis sont abandonnes mi juin faute de resultats probants
[
29
]
,
[
30
]
.
L'essai devait concerner 3 200 patients europeens dont 800 francais
[
5
]
. Les premiers patients ont ete enroles le
. L’essai clinique a du etre suspendu deux semaines car le
remdesivir
n’etait plus disponible, et a cause des problemes de recrutement lies a la ferveur du public pour l'hydroxychlroquine
[
31
]
.
La France avait enrole 540 patients dans les 25 centres le
[
10
]
,
620 le
,
et 730
(sur un objectif
de 800
) le
, mais la cible des 3 200 patients europeens est difficile a atteindre
[
32
]
en raison de problemes de collaborations internationales : l'Espagne et l'Italie ont prefere rejoindre l’essai
Solidarity
, dont les criteres methodologiques sont moins contraignants et le cout tres inferieur
[
33
]
; le Royaume-Uni a monte son propre essai, baptise
Recovery
; les discussions avec l’Allemagne, l’Autriche, la Belgique et le Portugal etaient toujours en cours debut mai 2020
[
34
]
,
[
11
]
. La Belgique ne participe ni a
Discovery
, ni a
Solidarity
[
35
]
. Le 6 mai, un seul patient hors de France avait ete inclus
[
11
]
. Yazdan Yazdanpanah, l'infectiologue qui coordonne le projet, evoque un echec de l'Europe sur les essais cliniques
[
34
]
,
[
36
]
.
Le Dr Ader explique au Senat que si l'essai Discovery a quasiment atteint son objectif de recrutement de 800 patients en France, le faible effectif global de Solidarity
≪ ne permettra pas de repondre rapidement a la question posee ≫
[
37
]
En effet, le faible nombre de patients enroles au moment ou l'epidemie commence a refluer affaiblit la puissance statistique de Discovery, qui pourrait peiner a tirer des enseignements valides sur des medicaments dont on sait qu'aucun n'a un effet tres fort. Florence Ader precise devant le Senat
≪ il n’y a pas de molecule miracle, sinon les Chinois et les Italiens, qui nous ont precedes dans l’epidemie, les auraient vues ≫
[
11
]
. Elle regrette la profusion des essais qui sont en competition pour le recrutement des patients, et leur redondance: sur les 80 essais francais connus, vingt comprennent un bras testant l’hydroxychloroquine
[
11
]
. Dans de nombreux pays, le
≪ battage mediatique ≫
[
38
]
,
[
39
]
autour de l'hydroxychloroquine a les memes consequences nefastes sur la redondance des essais, les problemes d'inclusion des patients et l'analyse des resultats
[
39
]
,
[
40
]
.
Le 14 mai 2020,
Dominique Costagliola
, membre du comite d'organisation declare :
≪ Ceux qui ont un effet auront un effet modeste. Il va s'agir de les combiner, sans doute, pour avoir quelque chose d'efficace ≫
[
41
]
.
Plusieurs specialistes parlant d’
≪ echec ≫
: mi mai 2020 , le
P
r
France Mentre,
epidemiologiste
et responsable methodologique de Discovery note un manque de
≪ coordination ≫
et une multiplication contreproductive du nombre d’essais a travers le monde comme pour l’Italie ou l’Espagne qui ont prefere participer a l’essai Solidarity, un
essai clinique
europeen mene par l’
Organisation mondiale de la sante
(OMS).
≪ Si les Europeens avaient travaille aussi vite que prevu, on aurait des resultats ≫
[
42
]
.
Au 18 aout, l'essai a inclus 835 patients avec 32 centres partenaires en France, 4 en Belgique, 4 en Autriche et 2 au Luxembourg
[
43
]
.
Selon l'annonce initiale de l'INSERM,
≪ l’analyse de l’efficacite et de la securite du traitement sera evaluee 15 jours apres l’inclusion de chaque patient
[
5
]
≫
.
Olivier Veran
avait annonce le 22 mars des resultats pour debut avril
[
44
]
, d'autres sources estimaient que les tendances devaient etre annoncees fin avril
[
45
]
,
[
46
]
.
Karine Lacombe
le 30 avril
[
47
]
et Emmanuel Macron le 4 mai
[
11
]
ont annonce des resultats mi mai
[
11
]
,
[
48
]
, date a laquelle l'INSERM se met a evoquer des resultats fin mai seulement
[
49
]
. Mi mai, Yazdan Yazdanpanah estime que
≪ la probabilite ≫
que rien n'emerge et qu'il soit simplement recommande de poursuivre les inclusions de nouveaux patients
≪ est la plus importante ≫
[
48
]
.
Le 30 avril,
Karine Lacombe
declare que,
≪ meme s'il est beaucoup trop tot pour parvenir a une conclusion ≫
, le
remdesivir
de
Gilead
semble donner des resultats encourageants
[
47
]
. Cependant, fin novembre 2020, l'OMS conclut a l'inefficacite du remdesivir.
Le 24 mai la branche hydroxychloroquine est arretee a la suite de publications observationnelles notamment celle du
Lancet
[
29
]
,
[
30
]
. Lors du point d'etape du 4 juin il est decide de poursuivre la branche hydroxychloroquine, qui est finalement arretee le 17 juin
[
50
]
.
Lors du point d'etape du 4 juillet, par une decision collegiale des responsables de Discovery et de l'essai de l'OMS
Solidarity
, les branches lopinavir/ritonavir (Kaletra), avec ou sans interferon beta, sont interrompues
[
29
]
en raison de l'absence d'efficacite sur la mortalite a 28 jours et de la frequence elevee d’effets indesirables graves concernant la fonction renale dans ces deux branches
≪ notamment chez les patients hospitalises en reanimation ≫
[
50
]
.
Le 9 janvier 2021, l'equipe de recherche de l'essai publie un pre-print (version preliminaire) en langue anglaise titree "Antiviral drugs in hospitalized patients with COVID-19 - the DisCoVeRy trial"
[
51
]
concernant uniquement le lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir-IFN-β-1a, et l'hydroxychloroquine, concluant a l'absence de preuve d'efficacite pour les 3 bras.
Le bras hydroxychloroquine a ete interrompu le 25 mai 2020 a la requete de l'
ANSM
. Les deux bras lopinavir/ritonavir ont ete interrompus le 29 juin. Le bras remdesivir est toujours en cours d'investigation et les patients continuent d'etre recrutes.
Non-integration de la combinaison hydroxychloroquine et azithromycine
[
modifier
|
modifier le code
]
Un essai clinique de l'
IHU Mediterranee Infection
(dir.
Didier Raoult
) recommande contre la Covid-19 l’utilisation de la chloroquine et d'un antibiotique (hydroxychloroquine et azithromycine a l'IHU Mediterranee Infection)
[
52
]
. Les critiques sur les faiblesses methodologiques de l'etude de Marseille sont nombreuses
(voir l'article
Developpement et recherche de medicaments contre la Covid-19#Chloroquine et hydroxychloroquine
pour plus de details)
.
Le Monde
considere que l'annonce provoque une
≪ folie planetaire ≫
[
53
]
. L'Organisation mondiale de la sante l'ayant range dans sa liste des traitements prioritaires
[
16
]
, l'hydroxychloroquine est ajoutee a l'essai clinique Discovery, presente au public le 23 mars
[
54
]
,
[
a
]
.
Gilles Pialoux
, infectiologue, chef du service de maladies infectieuses et tropicales de l’
hopital Tenon
, et auteur de
Nous n'etions pas prets
[
55
]
, explique alors au
Monde
que ≪ L’hydroxychloroquine sera comparee comme les autres molecules. Ni plus ni moins ≫
[
56
]
. Le ministre de la Sante
Olivier Veran
precise que si le traitement s'averait efficace, il serait utilise
≪ sans aucun delai ≫
[
44
]
. Le protocole suivi, different de celui recommande par l'IHU correspond a celui preconise par la Chine (Hydroxychloroquine sans association avec azithromycine, 7 jours de traitement)
[
57
]
.
Le 26 mars, Didier Raoult critique le protocole de Discovery :
≪ Si on avait envie de prouver que ca ne marche pas, on ne s’y prendrait pas autrement. Il y aura une
enquete parlementaire
apres tout ca, et elle sera sanglante, autant que l’
affaire du sang contamine
. Et ce sera pire si le gouvernement decide de refuser l’acces au medicament ≫
[
58
]
.
Christian Perronne
, qui defend le protocole propose par le professeur Raoult, dement a plusieurs reprises l'information selon laquelle l'essai permettra de le tester
[
59
]
,
[
b
]
, expliquant qu'il s'agit de tester l'hydroxychloroquine
seule
et dans des cas ou une pneumopathie est apparue
[
54
]
, alors que Didier Raoult estime que la combinaison de l'
hydroxychloroquine
et l'
azithromycine
traite la Covid-19, que quand elle est administree tot elle previent la contagion, mais que quand le profil devient severe c’est peut-etre trop tard pour empecher le deces
[
60
]
,
[
61
]
,
[
62
]
. Le 8 avril,
Le Canard enchaine
affirme que
≪ si la polemique n'a cesse d'enfler, c'est avant tout par la faute des autorites de sante, qui ont d'abord refuse d'experimenter sur des patients en debut de maladie la potion que le professeur dit magique : l'association d'un antiviral, la chloroquine, avec un antibiotique, l'azithromycine. Ainsi l'etude europeenne baptisee Discovery prend en compte la fameuse chloroquine mais
[
c
]
sans y adjoindre l'antibiotique susnomme ≫
[
63
]
,
[
64
]
.
Liberation
clarifie le 10 avril. Xavier Lescure (investigateur principal de l’essai Discovery a l’hopital Bichat), et Dominique Costagliola (du Comite d’organisation international de
Discovery
) justifient l'utilisation de l’hydroxychloroquine seule en expliquant que les preuves que la combinaison des deux medicaments a un benefice
≪ sont encore moins bonnes que celles qui concernent l’hydroxychloroquine seule ≫
, et qu'ils ont tous les deux
≪ le meme type d’effets indesirables, a savoir augmenter le risque d’arrets cardiaques
[
65
]
≫
. Mais contrairement a l'affirmation de
Christian Perronne
, Discovery concerne bien des patients presentant des formes moderees a severes, dont l’etat justifie une hospitalisation, y compris des patients qui sont au debut de la maladie (le malentendu resulte d'une formulation fautive d'un communique de presse de l’Inserm)
[
65
]
. Mais en effet, le
P
r
Raoult propose son traitement a des patients testes positifs au Covid19 en hospitalisation ou en ambulatoire, ce que les responsables de Discovery qualifient de
≪ contreproductif et dangereux ≫
[
65
]
.
L’infectiologue qui dirige l'essai explique lui que l'azithromycine n'est pas incluse dans le
≪ bras ≫
hydroxychloroquine pour que les medecins qui testent les autres molecules (dans les autres
≪ bras ≫
de Discovery) puissent ajouter ou non de l’azithromycine. Il y aura donc bien des resultats sur la combinaison mais ils seront analyses
a posteriori
[
18
]
.
Dans les faits: l'etude n'a pas teste l'usage precoce de l'hydroxychloroquine. Comme il en est atteste page 14
[
51
]
par un temps moyen de 9 jours entre le diagnostic et l'inclusion d'un patient, et page 19 de l'etude par : "DisCoVeRy did not target patients at the early phase of the disease" ("Discovery n'a pas cible les patients a la phase precoce de la maladie").
Et l'etude ne mentionne pas l'utilisation d’azithromycine dans les essais.
Christian Perronne
considere que l'essai manque d'ethique parce qu'il ne teste pas reellement le protocole Raoult, mais aussi parce qu'il utilise un groupe temoin traite seulement par des
soins de soutien
: selon lui, on dit aux patients
≪ qu'ils vont etre tires au sort, et eventuellement ne pas etre traites, tout en connaissant tres bien les chiffres de mortalite eleves de cette maladie ≫
[
60
]
,
[
66
]
. L’infectiologue qui dirige l'essai explique que pourtant Discovery recrute des patients atteints de formes moderees a severes de Covid-19 parce que
≪ l’urgence etait de trouver un traitement pour les gens severes ≫
, soit 15 % des cas confirmes
[
18
]
.
Pour la professeure Florence Ader, qui coordonne l'essai a l’hopital de la Croix-Rousse des
Hospices Civils de Lyon
(HCL), seule l'utilisation d'une methodologie rigoureuse permettra d'obtenir des resultats significatifs et robustes
[
67
]
. Le
, le journal
Les Echos
souligne qu'il s'agit d'une ≪ experimentation de grande ampleur dont le verdict aura ete attendu comme jamais dans l'histoire de la medecine ≫
[
68
]
.
Consequences de la polemique sur les difficultes de recrutement
[
modifier
|
modifier le code
]
Selon certaines sources, le contexte mediatique, denonce par certains medecins
[
69
]
,
[
70
]
, entraverait l'essai clinique Discovery
[
70
]
. Le professeur Xavier Lescure, infectiologue a l'
hopital Bichat
affirme
≪ que certains patients refusent d’etre enroles dans l’essai Discovery parce qu’ils ne veulent pour traitement que de l’hydroxychloroquine... Les patients n’ont du coup que 20 % de chances de se voir administrer de l’hydroxychloroquine, et cela ne leur convient pas
[
70
]
! ≫
; selon Jean-Francois Bergmann de l'
Hopital Saint Louis
a Paris, cette attitude concernerait quatre patients sur cinq dans certains hopitaux, regrettant cette forme de
≪ populisme medical qui ralentit l'emergence de la verite ≫
[
71
]
,
[
72
]
. Les refus de s'enroler dans l'essai clinique Discovery viendraient aussi de certains medecins
[
70
]
. Au contraire, la
P
r
Florence Ader observe qu'il n'y a pas de difficultes a trouver des volontaires
[
67
]
. Dans une tribune au ≪ Monde ≫ cinquante-neuf reanimateurs appellent les patients a cooperer en expliquant les principes d'une recherche
≪ la plus rigoureuse et la plus scientifique possible ≫
[
73
]
. Le media
Heidi.news
explique que les problemes de disponibilite du remdesivir ont fait perdre 15 jours a l'essai, et que
≪ d’importantes difficultes [ont ete rencontrees] apres la sortie du premier article du professeur Raoult : les patients reclamaient d’etre traites a la chloroquine et beaucoup ont refuse de participer a Discovery ≫
, obligeant les responsables de l'etude a fournir un travail supplementaire pour expliquer, notamment dans les medias, qu’il n’y avait aucune preuve de l’efficacite de la chloroquine a ce stade
[
31
]
.
- ↑
Dans une conference de presse presentant l'essai clinique Discovery, le professeur Bruno Lina explique que : ≪ Le
4
e
bras est le bras hydroxycloroquine, c'est un bras qui a ete rajoute un petit peu a la fois a la demande de l'
OMS
et de l'Etat francais, pour qu'on puisse avoir des resultats fiables sur cette molecule ≫. A la question ≪ N'y a-t-il pas un emballement autour de cette molecule ? ≫ la professeure Florence Ader repond ≪ Elle sera evaluee comme les autres et comparee comme les autres ≫.
Conference de presse des
P
r
Bruno Lina et
P
r
Florence Ader via Skype le 23 mars 2020, sur l'essai clinique Discovery contre la Covid-19
, HCL. Citations a la
7
e
et
19
e
minutes de la video.
- ↑
Depuis le debut du confinement, le traitement a l’hydroxychloroquine pour guerir du Covid-19, presente vendredi 27 mars par le professeur Didier Raoult a Marseille, ne fait pas l’unanimite aupres de la communaute scientifique. Dans les medias, les articles ont deferle sur ce medicament, porteur d’espoir. Afin de mettre un terme au debat, le professeur Vincent Dubee du CHU d’Angers a presente le 31 mars en conference de presse une etude de grande ampleur pour demontrer les possibles benefices du traitement.|Victoria Geffard| Article : Coronavirus. Chloroquine : ce qu’il faut savoir de l’etude lancee par 33 hopitaux francais
Coronavirus. Chloroquine : ce qu’il faut savoir de l’etude lancee par 33 hopitaux francais
,
Ouest-France
, le
.
- ↑
Le Canard ajoute
≪ ne la teste que sur des malades severement atteints et... ≫
mais c'est une erreur: l'information sera dementie dans Liberation le 10 avril 2020 (
Gouthiere 2020
).
- ↑
≪ L'essai [Discovery] est international : il est une emanation de l'essai ≪ Solidarity ≫ de l'organisation mondiale de la sante (OMS). ≫ ;
≪
Comptes rendus de la Commission des affaires sociales. Audition de Mme Florence Ader, infectiologue a l'hopital de la Croix-Rousse de Lyon, responsable de l'essai clinique europeen Discovery (en teleconference)
≫, sur
Senat (France)
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(consulte le
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- ↑
≪ l'essai Solidarity, lance par l'Organisation mondiale pour la sante (OMS) et sa declinaison francaise Discovery, promu par l'Inserm ≫ ;
Coline Garre, ≪
Covid-19 : les essais Solidarity et Discovery devraient reprendre les inclusions de patients dans le bras hydroxychloroquine
≫,
Le Quotidien du medecin
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≪ Solidarity, vaste essai de l'Organisation mondiale de la sante (OMS) qui englobe Discovery ≫ ;
≪
Coronavirus: l'essai Discovery a du mal a decoller
≫,
Le Generaliste]
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lire en ligne
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- ↑
≪ Les donnees issues de l’essai ≪ Solidarity ≫ (y compris les donnees issues de l’essai ≪ Discovery ≫ mene en France) […] ≫ ;
≪
Essai clinique ≪ Solidarity ≫ de traitements contre la COVID-19. Informations actualisees sur l’hydroxychloroquine
≫, sur
OMS
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