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Bcl-2

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BCL2
Structures disponibles
PDB Recherche d'orthologue: PDBe RCSB
Identifiants
Aliases BCL2
IDs externes OMIM : 151430 MGI : 88138 HomoloGene : 527 GeneCards : BCL2
Wikidata
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Bcl-2 family [ 5 ]

Bcl-2 est le prototype d'une famille de genes qui peuvent etre soit pro-apoptotiques ? entre autres Bax , Bak , Bok , Bad , Bid et Bim ? ou anti-apoptotiques ? parmi lesquels Bcl-2 , Bcl-xL , Bcl-w , Nr13 (ou Nrh - DIVA/BOO). A l'heure actuelle, il y a en tout 30 membres identifies chez les eucaryotes superieurs. La proteine Bcl-2 est une proteine de 239 acides amines dont le gene est situe sur le chromosome 18 humain au locus q21.33. Elle est constituee de quatre domaines d’homologie qui sont aussi presents chez d’autres proteines de la meme famille . Ce sont ces domaines, ainsi que son domaine trans-membranaire qui lui permettent d’avoir une action sur l’ apoptose .

Origine du nom et lien avec le cancer [ modifier | modifier le code ]

Bcl-2 doit son nom a l' anglais B-cell lymphoma 2 (lymphome a cellules B ). Ce nom vient du fait que Bcl-2 fut la deuxieme proteine a etre decouverte en lien avec le lymphome folliculaire humain a cellules B . Ce cancer est du en grande partie a une translocation des chromosomes 14 et 18. Cette translocation fait en sorte de placer le gene de Bcl-2 a la suite du promoteur du gene des chaines lourdes des immunoglobulines . Cela a pour effet de creer une surexpression de Bcl-2 et donc d’augmenter de facon substantielle la survie cellulaire des tissus exprimant normalement le gene des immunoglobulines , d’ou le lymphome .

Dans divers cancers, on a retrouve divers membres de la famille Bcl-2 qui avaient une expression alteree, ce qui implique que des troubles de l'apoptose peuvent etre une cause de cancer. De meme, sa presence est soupconnee d’avoir un lien avec les resistances aux traitements anti-cancereux conventionnels. Un exemple marquant est la surexpression de Bcl-2 dans un lymphome malin B particulier : le lymphome malin non Hodgkinien folliculaire. Elle est dans ce cas liee a la translocation t (14;18).

Bcl-2 est presente dans plusieurs tissus, tous caracterises par un controle apoptotique de la survie cellulaire. Ces principaux tissus sont les tissus lymphoides, les epitheliums glandulaires, la peau, les intestins et les neurones. Dans ce tissu, Bcl-2 est principalement exprime dans les cellules progenitrices ou effectrices, selon que le tissu est caracterise par un haut taux de multiplication cellulaire ou par une longue survie cellulaire respectivement. De cette facon, ces cellules beneficient d’une plus longue survie et peuvent ainsi accomplir leurs fonctions. Prenons par exemple les cellules memoires du systeme immunitaire, sans cette longue vie, elles ne pourraient pas nous assurer une protection a long terme contre les infections.

Bcl-2, une proteine anti-apoptotique [ modifier | modifier le code ]

La proteine Bcl-2 est capable d'inhiber l'apoptose. Localisee dans la membrane mitochondriale, elle empeche l'homodimerisation de Bax , de Bak et de certaines autres proteines pro-apoptotiques multi-domaines de la meme famille. L'homodimere de Bax se fixe a la membrane externe mitochondriale. Cette fixation entraine une perforation de la membrane mitochondriale et un relargage de cytochrome c dans le cytosol. Ceci entraine une modification du potentiel membranaire mitochondrial ainsi qu'une perturbation de la chaine respiratoire, mais ce n'est pas la cause de l' apoptose . En fait, c’est la presence de cytochrome c dans le cytosol qui cause cette derniere. Effectivement, en se liant a Apaf-1 et a la caspase 9, le cytochrome c cree un complexe nomme apoptosome. C’est ce complexe qui permet l'activation de caspases effectrices : caspase 3 et 7. C’est de cette facon que la chaine des caspases est activee et entraine la mort cellulaire. (Voir liens vers images pour des schemas)

Bcl-2 peut etre inhibee par une proteine comme Bad. Bad est une proteine de la famille des Bcl-2 de type BH3 seulement, ce qui signifie qu'elle ne possede qu'un seul domaine d'homologie avec les autres proteines de cette famille, en l'occurrence, le domaine BH3. En conditions pro-apoptotiques, elle forme un lien avec Bcl-2 et l'empeche de se lier aux proteines pro-apoptotiques multi-domaines telles Bax et Bak. Dans ces conditions, Bcl-2 n'empeche plus l'homodimerisation de Bax ou de Bak. Ces dernieres peuvent donc s'homodimeriser pour former des pores. Le cytochrome C peut donc sortir de la mitochondrie et activer l'apoptose.

De plus, selon la voie qui active la cellule vers la mort cellulaire programmee, il est possible que l’inhibition par Bcl-2 soit contournee. Ainsi, si l’apoptose est activee par liaison du ligand de Fas avec son recepteur, il se produit une accumulation de caspase-3 dans le cytosol. Dans ces conditions, la caspase-3 est capable de cliver Bcl-2 dans sa boucle de l’extremite NH 2 . Ce clivage se produit juste apres l’acide aspartique en position 34 dans la sequence suivante ; Asp31-Ala32-Gly33-Asp34.

Ce clivage a pour effet, non seulement d’alterer les fonctions anti-apoptotiques de Bcl-2, mais aussi de lui conferer un pouvoir pro-apoptotique. Dans ces conditions, le processus de mort cellulaire est accelere par la presence de Bcl-2 clive. Les processus par lesquels Bcl-2 accelere l’apoptose a la suite de son clivage sont encore inconnus.

Cible therapeutique [ modifier | modifier le code ]

Plusieurs molecules inhibitrices du Bcl-2 ont ete developpees, avec une action pro-apoptose. Elles sont en test dans le traitement de certaines leucemies . Le navitoclax et le venetoclax sont en cours d'essai.

Quelques membres de la famille BCL-2 [ modifier | modifier le code ]

Notes et references [ modifier | modifier le code ]

  1. ↑ a b et c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000171791 - Ensembl , May 2017
  2. ↑ a b et c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000057329 - Ensembl , May 2017
  3. ↑ ≪  Publications PubMed pour l'Homme  ≫, sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  4. ↑ ≪  Publications PubMed pour la Souris  ≫, sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  5. ↑ (en) Debra T. Chao et Stanley J. Korsmeyer, ≪  BCL-2 family: regulators of cell death  ≫, Annu Rev Immunol , vol.  16,‎ , p.  395-419 ( DOI   10.1146/annurev.immunol.16.1.395 )

Voir aussi [ modifier | modifier le code ]

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Articles connexes [ modifier | modifier le code ]

Bibliographie [ modifier | modifier le code ]

Liens externes [ modifier | modifier le code ]

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