Filla de Nat King Cole , rebe una intensa influencia musical del seu entorn familiar i actua esporadicament d’infant amb el seu pare. Malgrat que es gradua en psicologia a la Universitat de Massachusetts el 1972, aviat es dedica professionalment a la musica com a cantant de rhythm-and-blues en diversos grups, genere en que aconsegui un exit considerable.

A la segona meitat dels anys vuitanta evoluciona vers un estil menys dur i mes proper al jazz i el pop , en el qual posa de manifest una preferencia pel repertori d'estandards. Al llarg de la seva carrera artistica, entre 1975 i 2009 obtingue un total de nou premis Grammy en diverses categories. Enregistra una vintena d’albums, entre els quals Inseparable (1975), debut discografic que li valgue dos premis Grammy,? Natalie (1976), Unpredictable (1977), Thankful (1977), I Love You So (1979), Everlasting (1987), i? Unforgettable... with Love (1991) en el qual la mescla de so en l'estudi dona com a resultat un duet amb la veu del seu pare. Aquest disc aconsegui 6 Grammies i el premi Disc de l'any, 1992). Posteriorment publica? Take a Look (1993), Holly & Ivy (1994)? Stardust (1996), Ask a Woman Who Knows (2002), Leavin' (2006) i Still Unforgettable (2008) i Natalie Cole en Espanol (2013). Publica l'autobiografia Angel on My Shoulder (2000), en la qual exposa la seva lluita contra les addiccions que la portaren a una mort prematura.