Хрон?чний л?мфолейкоз
Мазок р?дини з к?сткового мозку пац??нта пофарбованою за Райтом з B-кл?тиною-попередницею гостро? л?мфобластно? лейкем??
Спец?альн?сть	гематолог?я
Препарати	uracil mustard d [1] , алемтузумаб [1] [2] , меркаптопурин [1] , циклофосфам?д [1] [2] , хлорамбуцил [1] [2] , пегаспаргаза [1] , кладриб?н [1] , ?фосфам?д [1] , etoposide phosphate d [1] , предн?зон [2] , бендамустин [2] , (RS)-lenalidomide d [2] , pentostatin d [2] , н?лотин?б [2] , Пегф?лграстим [2] , доксоруб?цин [2] , dasatinib monohydrate d [2] , ?брутин?б [2] , idelalisib d [2] , дексаметазон [2] , venetoclax d [2] , в?нкристин [2] , ритуксимаб [2] , офатумумаб [2] , об?нутузумаб [2] , хлорамбуцил [3] , циклофосфам?д [4] ? venetoclax d [5]
Класиф?кац?я та зовн?шн? ресурси
МКХ-11	XH15T2
МКХ-10	C91.1
МКХ-О	9823
OMIM	109543
DiseasesDB	2641
MedlinePlus	000532
eMedicine	/199313
MeSH	D015451
Chronic lymphocytic leukemia у В?к?сховищ?

Хрон?чна л?мфоцитарна лейкем?я (ХЛЛ) або хрон?чний л?мфоцитарний лейкоз  ? тип онколог?чного захворювання кров? , при якому червоний к?стковий мозок утворю? багато онкотрасформованих кл?тин л?мфо?дно? л?н?? ? трансформованих прол?феруючих попередник?в л?мфоцит?в (тип б?лих кров'яних кл?тин). Першопричиною ХЛЛ ? мутац?я протоонкогену в кл?тинах л?мфо?дно? л?н?? червоного к?сткового мозку з подальшою онкотрансформац??ю, утворенням злояк?сного клону, що не знищу?ться н?якими захисними механ?змами: апоптозом , ?мунною системою . На початку патогенезу ХЛЛ симптом?в зазвичай не бува?. П?зн?ше можуть виникнути неболюч? набряки л?мфатичних вузл?в, в?дчуття втоми, п?двищення температури, н?чне потовид?лення або втрата ваги без ясних причин. Також може спостер?гатися зб?льшення селез?нки та низький р?вень еритроцит?в (анем?я). Зазвичай стан пац??нта поступово пог?ршу?ться роками. Фактори ризику включають спадков?сть ? наявн?сть серед предк?в випадк?в ХЛЛ. Цю патолог?ю можуть викликати мутагени, зокрема р?зн? пестициди, ?нсектициди. Патогенез ХЛЛ призводить до накопичення кл?тин л?н?? В-л?мфоцит?в у червоному к?стковому мозку, л?мфатичних вузлах та перифер?йн?й кров?. Ц? кл?тини не функц?ональн? ? вит?сняють здоров? нормальн? кл?тини кров?. ХЛЛ д?литься на два основних типи з наступними двома типами злояк?сних кл?тин:

• Кл?тини з мутантним геном IGHV.
• Кл?тини, шо мають мутац?? ?нших протоонкоген?в .

Д?агностика базу?ться на анал?зах кров?, що дозволяють виявити велику к?льк?сть л?мфоцит?в на р?зних стад?ях дозр?вання в перифер?йн?й кров? хворого. На ранн?х стад?ях патогенезу ХЛЛ переб?г захворювання безсимптомний, практику?ться лише спостереження за станом пац??нта, в?дом? методи втручання в переб?г захворювання можуть лише пог?ршити стан пац??нта ? спровокувати негативн? насл?дки. Нема? жодних факт?в ? випадк?в, коли втручання в переб?г захворювання на ранн?х стад?ях ХЛЛ мало б позитивн? результати. ?мунн? дефекти виникають на початку переб?гу ХЛЛ, зб?льшують ризик ?нфекц?й, як? сл?д належним чином л?кувати антиб?отиками. У пац??нт?в з пог?ршення симптоматики та загостренням переб?гу захворювання, перетворенням хрон?чно? форми в гостру може застосовуватися х?м?о- або ?мунотерап?я. Станом на 2019 р?к ?брутин?б ? первинним рекомендованим препаратом. При загостренн? переб?гу ХЛЛ застосовуються препарати флудараб?н , циклофосфам?д та ритуксимаб . У 2015 роц? на ХЛЛ захвор?ло близько 904 000 людей у всьому св?т? ? власл?док ХЛЛ б?льше 60 700 з них померло. Захворювання найчаст?ше зустр?ча?ться у людей старших 50 рок?в. Чолов?ки хвор?ють на ХЛЛ вдв?ч? част?ше за ж?нок. (сп?вв?дношення 6,8 : 3,5). ХЛЛ р?дше трапля?ться в кор?нних жител?в Аз??, ан?ж в представник?в ?нших народ?в. Серед населення США через 5 рок?в п?сля встановлення д?агнозу вижива? 83 % пац??нт?в. Серед загально? смертност? в?д онколог?чних захворювань смертн?сть в?д ХЛЛ становить 1 %.

Д?агноз ХЛЛ ставиться на онов? рутинного анал?зу кров?, що показу? високий р?вень лейкоцит?в , високий вм?ст л?мфоцит?в серед лейкоцит?в. На ранн?х етапах переб?гу ХЛЛ симптом?в хвороби не спостер?га?ться. ?нколи на ранн?х етапах патогенезу ХЛЛ спостер?гаються зб?льшен? л?мфовузли з ?нваз??ю в л?мфовузли патолог?чних л?мфобласт?в. У таких випадках цю патолог?ю називають ще л?мфоцитарною л?мфомою. В окремих випадках ХЛЛ раков? кл?тини заповнюють червоний к?стковий мозок, що призводить до зниження р?вня еритроцит?в , нейтроф?л?в , тромбоцит?в , що проявля?ться в анем?? , ?мунодеф?цит? , порушенн? згортання кров? . На б?льш п?зн?х стад?ях патогенезу ХЛЛ простежу?ться лихоманка , н?чн? потовид?лення , втрата ваги, п?двищена втомлюван?сть. ХЛЛ можна розглядати як форму л?мфоцитарно? л?мфоми або форму гострого л?мфобластного лейкозу (ГЛЛ) з ?ншими кл?н?чними проявами та ?ншим переб?гом захворювання. При цьому при ХЛЛ раков? кл?тини виникають ? поширюються з червоного к?сткового мозку, а при л?мфоцитарних л?мфомах (ЛЛ) раков? кл?тини виникають ? поширюються з л?мфатичних вузл?в. Вважа?ться, що у вс?х випадках ХЛЛ ма? моноклональний характер ? його можна вважати формою моноклонального В-кл?тинного л?фмфобластного лейкозу (МВЛЛ). Цю форму лейкозу ще називають хрон?чним л?мфобластн6им лейкозом типу МВЛЛ. Ця форма простежу?ться як безсимптомна, хрон?чна з? зб?льшенням к?лькост? В-кл?тинних л?мфоцит?в. Ц? В-л?мфоцити ? аномальними: клон утворю?ться з одн??? В-кл?тини, ? вс? кл?тини клону мають одн? ? т? ж б?лков? та ?мунолог?чн? маркери, одн? ? т? ж хромосомн? мутац?? та генн? мутац??.

Ускладнення переб?гу ХЛЛ можуть включати низький р?вень антит?л кров? (г?погаммаглубул?нем?я), що призводить до ?мунодеф?циту, рецидив?в ?нфекц?йних захворювань, ауто?мунно? гемол?тично? анем?? (в 10 -15 % пац??нт?в з ХЛЛ) та недостатност? червоного к?сткового мозку. ХЛЛ може трансформуватися в синдром Р?хтера, в прогресуючу дифузну великокл?тинну В-л?мфому, прол?мфоцитарний лейкоз, л?мфому Ходжк?на або в гострий л?мфобластний лейкоз (ГЛЛ). Частота передтворення ХЛЛ в ГЛЛ становить близько 5 % випадк?в ХЛЛ. Можливе враження шлунково-кишк?вникового тракту, бактер?альн? враження кишк?вника. Под?бн? ускладнення простежують часто при трансформац?? ХЛЛ в синдром Р?хтера. Але бувають випадки враження кишк?вника ? без трансформац?? в синдром Р?хтера.

П?дозра на д?агнох ХЛЛ виника? внасл?док виявлення зб?льшення к?лькост? лейкоцит?в ? вм?сту л?мфоцит?в серед лейкоцит?в в перифер?йн?й кров? п?д час рутинного анал?зу кров?. Наявн?сть високого л?мфоцитозу, особливо в л?тн?х людей, особливо якщо р?вень л?мфоцит?в зроста? в к?лька раз?в, виклика? п?дозру на наявн?сть ХЛЛ. Тод? необх?дно проводити додатков? д?агностичн? тести: проточну цитофлуориметр?ю, додатков? цитолог?чн? досл?дження, ?м?нолог?чн? досл?дження, цитогенетичн? досл?дження. Якщо на препарат? кров? спостер?га?ться велика к?льк?сть зруйнованих кл?тин ? так званих ≪розмитих кл?тин≫, то це може св?дчити про д?агноз ХЛЛ. Так? ≪розмит? кл?тини≫ - це кл?тини з аномальним цитоскелетом , в якому браку? б?лка в?ментину . При ХЛЛ раков? кл?тини мають на поверхн? маркери кл?тинно? диференц?ац?? CD 5 та CD 23. Вс? раков? кл?тини при ХЛЛ ? одним клоном кл?тин ? ? генетично ?дентичними. Ц? аномальн? попередники В-л?мфоцит?в р?зних стад?й дозр?вання не продукують нормальн? антит?ла . Нормальна популяц?я В-л?мфоцит?в пол?клональна ? продуку? р?зн? антит?ла. Встановлення факту моноклональност? популяц?? В-л?мфоцит?в перифер?йно? кров? ? п?дставою для д?агнозу ХЛЛ чи будь-яко? ?ншо? форми В-кл?тинного онколог?чного захворювання, включно з В-кл?тинною неходжк?нською л?мфомою (НХЛ). Для встановлення д?агнозу ХЛЛ необх?дна комб?нац?я м?кроскоп?чного досл?дження периферично? кров? та анал?зу л?мфоцит?в за допомогою проточно? цитометр?? для п?дтвердження клональност? та експрес?? молекули маркера. ? те, ? ?нше легко досягти за допомогою невелико? к?лькост? кров?. Прилад проточного цитометра може досл?джувати експрес?ю молекул на окремих кл?тинах у р?динах. Це вимага? використання специф?чних антит?л для маркування молекул флуоресцентними м?тками, як? розп?зна? прилад. При ХЛЛ л?мфоцити генетично клональн?, з л?н?? В-кл?тин (експресують маркери молекул кластер?в диференц?ац?? CD 19 ? CD 20) ? характерно експресують маркери молекул CD5 ? CD23. Ц? В-кл?тини нагадують нормальн? л?мфоцити п?д м?кроскопом, хоч ? трохи менш?, ? при розмазуванн? на предметне скло крихк?, утворюючи безл?ч зруйнованих кл?тин, як? називаються ≪розмитими кл?тинами≫. ?мунолог?чн? маркери ХЛЛ дозволяють ?дентиф?кувати однор?дну п?дгрупу класично? ХЛЛ, що в?др?зня?ться в?д атипово? / зм?шано? ХЛЛ експрес??ю п’яти маркер?в (CD5, CD23, FMC7, CD22 та маркеру ?муноглобул?нового легкого ланцюга). Система оц?нки ХЛЛ необх?дна для диференц?ального д?агнозу м?ж класичною формою ХЛЛ та ?ншими В-кл?тинними хрон?чними л?мфопрол?феративними патолог?ями, але не для ?мунолог?чно? р?зниц? м?ж зм?шаною / атиповою формами ХЛЛ та л?мфомою мант?йних кл?тин (злояк?сн? В-кл?тини МХЛ). Розр?знити ХЛЛ та МХЛ можна за допомогою маркер?в CD54 та CD200. Серед рутинних маркер?в найб?льш виразною особлив?стю ? коеф?ц??нт середньо? ?нтенсивност? флуоресценц?? CD20 / CD23.

Стад?я патогенезу, що визнача? р?вень захворювання, проводиться за допомогою системи Рея та Б?не ? базу?ться, головним чином, на наявност? низького р?вня тромбоцит?в та еритроцит?в. Рання стад?я захворювання не потребу? л?кування. ХЛЛ та ЛЛ вважаються одним ? тим же основним захворюванням, лише з р?зними проявами.

• Стад?я 0: характеризу?ться високим л?мфоцитозом (> 15 000 кл?тин на мм куб.) без л?мфаденопат??, гепатоспленомегал??, анем?? або тромбоцитопен??.
• I стад?я: характеризу?ться абсолютним л?мфоцитозом з л?мфаденопат??ю без гепатоспленомегал??, анем?? або тромбоцитопен??
• II стад?я: характеризу?ться абсолютним л?мфоцитозом з гепатомегал??ю або спленомегал??ю з л?мфаденопат??ю або без не?.
• III стад?я: характеризу?ться абсолютним л?мфоцитозом та анем??ю (гемоглоб?н < 11 г / дл) з л?мфаденопат??ю або без не?, гепатомегал?я або спленомегал?я
• IV стад?я: характеризу?ться абсолютним л?мфоцитозом ? тромбоцитопен??ю (< 100 000 на мм куб.) з л?мфаденопат??ю або без не?, гепатомегал??ю, спленомегал??ю або анем??ю.

• Кл?н?чна стад?я A: характеризу?ться в?дсутн?стю анем?? або тромбоцитопен?? та менш н?ж трьома зонами ураження л?мфо?д?в (стад?? Рея 0, I та II)
• Кл?н?чна стад?я B: характеризу?ться в?дсутн?стю анем?? або тромбоцитопен?? з трьома або б?льше д?лянками ураження л?мфо?д?в (стад?? Rai I ? II)
• Кл?н?чна стад?я C: характеризу?ться анем??ю та / або тромбоцитопен??ю незалежно в?д к?лькост? д?лянок зб?льшення л?мфо?дно? кл?тини (Rai III та IV стад??)

Б?льш?сть випадк?в ХЛЛ супроводжуються хромосомними мутац?ями, що зач?пають протоонкогени, локал?зован? в тих чи ?нших хромосомах ? ? характерними для ХЛЛ: делец?? del(13q14), del(11q23), del(17p) ? ц? мутац?? вважаються первинними ? ? поганим прогнозом переб?гу захворювання. Низку ?нших хромосомних мутац?й при ХЛЛ вважають вторинними. Мутац?я del(13q14) простежу?ться у 15 ? 20 % випадк?в ХЛЛ ? зач?па? ген miR15a/16-1. Втрата цього гена порушу? апоптоз кл?тин та регуляц?ю протоонкогену BCL-2.

Ран?ше випадки захворювань кров? з под?бною цитолог?чною картиною, але з фенотипом Т-кл?тин, називали Т-кл?тинним ХЛЛ. Але зараз ц? форми ХЛЛ визнан? окремою групою захворювань ? в даний час класиф?куються як Т-кл?тинн? прол?мфоцитарн? лейкози. ХЛЛ не сл?д плутати з гострим л?мфобластним лейкозом (ГЛЛ) - вкрай агресивним лейкозом, який найчаст?ше д?агносту?ться у д?тей ? потребу? ?нтенсивного л?кування в стац?онарних умовах. Л?мфо?дн? розлади, як? можуть проявлятися як хрон?чний лейкоз ? як? можна сплутати з типовим В-кл?тинним ХЛЛ:

• Фол?кулярна л?мфома
• Л?мфома крайово? зони селез?нки
• Вузлова крайова зона В-кл?тинно? л?мфоми
• Мант?йно-кл?тинна л?мфома
• Прол?мфоцитарний лейкоз (В-кл?тиний або Т-кл?тиний)
• Л?мфоплазматична л?мфома
• Синдром Сезар?
• Тл?ючий Т-кл?тинний лейкоз
• Л?мфома у дорослих
• Гематолог?чн? розлади, як? можуть нагадувати ХЛЛ за сво?м кл?н?чним виглядом, повед?нкою та м?кроскоп?чним виглядом, включають л?мфому мант?йних кл?тин, л?мфому крайово? зони, прол?мфоцитарний лейкоз В-кл?тин та л?мфоплазматичну л?мфому.

В-кл?тинний прол?мфоцитарний лейкоз - б?льш агресивна патолог?я, наявн? кл?тини з под?бним фенотипом, але кл?тини значно б?льш? за нормальн? л?мфоцити ? мають пом?тне ядерце. Ця р?зниця важлива, оск?льки прогноз та терап?я в?др?зняються в?д ХЛЛ. Волохатокл?тинний лейкоз - це також новоутворення В-л?мфоцит?в, але новоутворен? кл?тини мають ч?тку морфолог?ю п?д м?кроскопом (кл?тини лейкозу волохатих кл?тин мають на сво?х поверхнях н?жн?, схож? на волосся виступи) та ун?кальну експрес?ю маркерних молекул. Вс? В-кл?тинн? злояк?сн? пухлини кров? та к?сткового мозку можна диференц?ювати м?ж собою по?днанням кл?тинно? м?кроскоп?чно? морфолог??, експрес?? молекули маркера та специф?чних пухлинно-асоц?йованих генних дефект?в. Найкраще це досяга?ться анал?зом кров?, к?сткового мозку та кл?тин л?мфатичних вузл?в у пац??нта цитологом, що проходить спец?альну п?дготовку щодо патолог?й кров?. Для анал?зу кл?тинних маркер?в необх?дний проточний цитометр, ? для виявлення генетичних проблем у кл?тинах може знадобитися в?зуал?зац?я зм?н ДНК за допомогою флуоресцентних зонд?в за допомогою FISH-д?агностики.

Л?кування ХЛЛ поляга? в першу чергу у контрол? над хворобою та ?? симптомами, а не на прямому л?куванн?. Щодо тих пац??нт?в, як? не мають або мають лише м?н?мальн? симптоми, проводиться лише ретельне спостереження. У випадку загострення переб?гу хвороби ХЛЛ л?ку?ться х?м?отерап??ю, променевою терап??ю, б?олог?чною терап??ю або трансплантац??ю к?сткового мозку. ?нод? симптоми л?кують х?рург?чним шляхом (спленектом?я - видалення зб?льшено? селез?нки) або променевою терап??ю (знищення ракових кл?тин в набряклих л?мфатичних вузлах). Початкове л?кування ХЛЛ залежить в?д точного д?агнозу та прогресування захворювання, ? нав?ть з урахуванням переваг та досв?ду л?каря. ХЛЛ вважа?ться невил?ковним ? прогресу? пов?льно. Багато людей з ХЛЛ ведуть нормальне та активне життя протягом багатьох рок?в - в деяких випадках десятил?ть. Через пов?льний патогенез на ранн?х стад?ях ХЛЛ, переважно, не л?ку?ться, оск?льки вважа?ться, що ранн? втручання ХЛЛ не покращу? час виживання або як?сть життя. Натом?сть стан контролю?ться з часом, щоб виявити будь-як? зм?ни в схем? захворювання. Р?шення розпочати л?кування ХЛЛ прийма?ться, коли симптоми або показники кров? у людини вказують на те, що хвороба прогресувала до тако? м?ри, що вона може вплинути на як?сть життя. Кл?н?чн? стад??, так? як чотириступ?нчаста система Рея та класиф?кац?я стад?й Б?не, можуть допомогти визначити, коли ? як л?кувати пац??нта. Визначити, коли починати л?кування та якими засобами часто важко, жодно? переваги виживання не спостер?га?ться при л?куванн? захворювання на ранн?х стад?ях патогенезу. Робоча група Нац?онального ?нституту раку США сформулювала настанови щодо л?кування ХЛЛ з конкретними показниками, як? сл?д виконувати до загострення захворювання.

Комб?нован? схеми х?м?отерап?? ефективн? як при вперше д?агностованому, так ? при рецидив? ХЛЛ. Комб?нац?? флудараб?ну з алкилирующими агентами (циклофосфам?дом) дають вищ? показники реакц?? та довшу виживання без прогресування, н?ж окрем? агенти:

• FC (флудараб?н з циклофосфам?дом)
• FR (флудараб?н з ритуксимабом)
• FCR (флудараб?н, циклофосфам?д та ритуксимаб)
• CHOP (циклофосфам?д, доксоруб?цин, в?нкристин та предн?золон)

Хоча було показано, що пуриновий аналог флудараб?н забезпечу? чудов? показники в?дпов?д? на хлорамбуцил як первинну терап?ю, жодн? дан? не св?дчать про те, що ранн? використання флудараб?ну покращу? загальну виживан?сть, ? деяк? кл?н?цисти вважають за краще резервувати флудараб?н для рецидив?в захворювання. Хемо?мунотерап?я FCR показала, що покращу? р?вень в?дпов?д?, виживання без прогресування та загальну виживан?сть у великому рандом?зованому досл?дженн? у пац??нт?в з ХЛЛ, в?д?браних для належно? ф?зично? п?дготовленост?. Це було перше кл?н?чне випробування, яке показало, що виб?р терап?? першо? л?н?? може покращити загальну виживан?сть пац??нт?в з ХЛЛ. Алк?луюч? агенти, дозволен? для ХЛЛ, включають бендамустин ? циклофосфам?д.

Ц?льова терап?я атаку? раков? кл?тини як конкретну м?шень, з метою не нашкодити нормальним кл?тинам. Ц?леспрямован? препарати, що застосовуються при ХЛЛ, включають венетоклакс (?нг?б?тор Bcl-2), ?брутин?б (?нг?б?тор тирозинк?нази Брутона), ?делал?зиб та дувел?с?б (?нг?б?тори деяких форм ферменту фосфо?нозитид 3-к?нази), а також моноклональн? антит?ла проти CD20 (ритуксимаб), офатумумаб та об?нутузумаб) та CD52 (алемтузумаб).

Аутолог?чна трансплантац?я стовбурових кл?тин з використанням власних кл?тин рецип??нта не застосову?ться. Щодо хворих на ХЛЛ молодого в?ку з великим ризиком смертност? ?нод? розглядаються вар?анти алогенно? трансплантац?? кровотворних стовбурових кл?тин (HSCT) з? знищенням власних кл?тин червоного к?сткового мозку хворого, але так? процедури мають високий ризик смертност?.

Ст?йка до х?м?отерап?? форма ХЛЛ - це форма цього захворювання, при як?й злояк?сн? л?мфобласти не реагують на х?м?отерап?ю, проявляють таку ж ст?йск?сть до х?м?отерап?? як ? нормальн? кл?тини. У цьому випадку розглядаються б?льш агресивн? методи л?кування, включаючи трансплантац?ю червоного к?сткового мозку п?сля застосування ленал?дом?ду, флавоп?ридолу. ?нод? застосовують моноклональне антит?ло алемтузумаб (спрямоване проти CD52).

П?д час ваг?тност? ?нколи виникають випадки на ХЛЛ. Л?кування ХЛЛ в цьому випадку в?дкладають до зак?нчення ваг?тност?, застосування терап?? ХЛЛ п?д час ваг?тност? може привести з високою ?мов?рн?стю до вад розвитку плоду або до загибел? плоду чи викидня.

Прогностичними факторами переб?гу ХЛЛ ? типи генетичних мутац?й, виявлених в ракових л?мфобластах. Мутац?? гена IGHV ? позитивними прогностичними факторами ? середн?й час життя пац??нт?в становить 20 - 25 рок?в, тод? як ?нш? мутац?? ? г?ршими прогностичними факторами: делец?я del(13q14) знижу? середню виживан?сть до 17 рок?в, трисом?я 12 хромосоми знижу? середню виживан?сть до 9 ? 11 рок?в, так? сам? показники зниження виживаност? стосуються делец?? del(11q23). Хоча прогноз переб?гу ХЛЛ дуже м?нливий ? залежить в?д р?зних фактор?в, включаючи р?зн? мутац??, середня 5-р?чна в?дносна виживан?сть становить 86,1%. Довжина теломер вважа?ться важливим прогностичним показником виживання.

• O'Brien S., Gribben J. G. (2008). Chronic Lymphocytic Leukemia // CRC Press. p. 19. ISBN 9781420068962 .
• Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment // National Cancer Institute. 26 October 2017. Retrieved 19 December 2017.
• Chronic Lymphocytic Leukemia ? Cancer Stat Facts // seer.cancer.gov. Retrieved 20 December 2017.
• Kipps T. J., Stevenson F. K. , Wu C. J., Croce C. M., Packham G., Wierda W. G., et al. (January 2017). Chronic lymphocytic leukaemia // Nature Reviews. Disease Primers. 3: 16096. doi:10.1038/nrdp.2016.96. PMC 5336551. PMID 28102226 .
• Ferri F. F. (2017). Ferri's Clinical Advisor 2018 E-Book: 5 Books in 1. Elsevier Health Sciences. p. 750. ISBN 9780323529570 .
• Vos Theo, Allen Christine, Arora Megha, Barber Ryan M., et al. (October 2016). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990?2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. ? 388 (10053): 1545?1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMC 5055577. PMID 27733282 .
• Wang Haidong, Naghavi Mohsen, Allen Christine et al. (October 2016). Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980?2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. 388 (10053): 1459?1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903. PMID 27733281 .
• Boelens J., Lust S., Vanhoecke B., Offner F. (February 2009). Chronic lymphocytic leukaemia // Anticancer Research. 29 (2): 605?15. PMID 19331210 .
• Hallek M., Shanafelt T. D., Eichhorst B. (April 2018). Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 391 (10129): 1524?1537. doi:10.1016/S0140-6736(18)30422-7. PMID 29477250 . S2CID 3517733.
• Stilgenbauer Stephan, Furman Richard R., Zent Clive S. (2015-05-01). Management of Chronic Lymphocytic Leukemia // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - (35): 164?175. doi:10.14694/EdBook_AM.2015.35.164. ISSN 1548-8748. PMID 25993154 .
• Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment // National Cancer Institute. - 1 January 1980. Retrieved 19 February 2019.
• Hallek M. (September 2017). Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment // American Journal of Hematology. - 92 (9): 946?965. doi:10.1002/ajh.24826. PMID 28782884 .

1. ↑ ^{а б в г д е ж и к} NDF-RT
   d:Track:Q21008030
2. ↑ ^{а б в г д е ж и к л м н п р с т у ф х} Drug Indications Extracted from FAERS ? doi:10.5281/ZENODO.1435999
   d:Track:Q56863002
3. ↑ Inxight: Drugs Database
   d:Track:Q57664317
4. ↑ Inxight: Drugs Database
   d:Track:Q57664317
5. ↑ Inxight: Drugs Database
   d:Track:Q57664317