한국   대만   중국   일본 
DNA metilasyonu - Vikipedi ?ceri?e atla

DNA metilasyonu

Vikipedi, ozgur ansiklopedi

DNA metilasyonu DNA 'nın bir kimyasal de?i?imdir, kalıtsal olup sonradan ilk dizi geri gelecek ?ekilde cıkartılabilir. Bu ozelli?i nedeniyle epigenetik koda aittir ve en iyi karakterize edilmi? epigenetik mekanizmadır. [1] Metilasyon tum viruslerde gorulen, oz ile oz-ba?ka ( ?ng . self/non-self ) ayrımına yarayan bir yetenek oldu?u icin epigenetik kodun, kadim viral enfeksiyon olaylarından kalma bir mekanizma olabilece?i one surulmu?tur. [2]

DNA metilasyonu, DNA'ya bir metil grubunun eklenmesidir; orne?in sitozindeki pirimidin halkasının 5 numaralı karbonuna eklenmesi durumunda gen ifadesinin azalır. Sitozinin C-5 pozisyonunda DNA metillenmesi her omurgalı hayvanda gozlemlenmi?tir. Eri?kin somatik dokularda DNA metilasyonu tipik olarak CG dinukleotit dizilerinde meydana gelir. CpG dı?ı metilasyon embriyonik kok hucrelerde hakimdir. [3] [4]

Bitkilerde sitozinler hem simetrik (CpG veya CpNpG; N, guanin haricinde herhangi bir nukleotittir) hem de asimetrik (CpNpNp) olarak metillenebilir. Bazı organizmalarda, orne?in meyve sineklerinde , hemen hic DNA metilasyonu gorulmez.

?nsanlarda uzun vadeli hafıza depolaması DNA metilasyonu ile duzenlenmektedir. [5] [6]

Memelilerde [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

DNA metilasyonu normal geli?im icin gereklidir ve imprinting , X-kromozomu inaktivasyonu , tekrar elemanlarının baskılanması ve karsinogenez ile ili?kilidir.

Memelilerde CpG'lerin %60-90'ı metillenmi?tir. [7] Metillenmemi? CpG'ler CpG adaları olarak adlandırılan kumeler halinde gruplanırlar, bunlar co?u genin 5' duzenleyici bolgelerinde bulunurlar. Kanser gibi co?u hastalık surecinde gen promotorundeki CpG adaları anormal a?ırı metilasyona (hipermetilasyona) u?rarlar, bunun sonucu kalıtlanabilen transkripsiyon susturması olur. DNA metilasyonu gen transkripsiyonunu iki ?ekilde etkileyebilir. Birincisi, DNA'nın metillenmesi transkripsiyon faktorlerinin ba?lanmasını engelleyebilir, ikincisi metillenmi? DNA metil-CpG'ye-ba?lanıcı bolge proteinleri (?ng. methyl-CpG-binding domain proteins; MBD ) tarafından be?lanır. MBD proteinleri, di?er proteinler de ( histon deasetilazlar ve histonları modifiye edebilen ba?ka kromatin ?ekillendirici proteinler gibi) seferber ederek, sessiz kromatin olarak adlandırılan, kompakt ve inaktif bir kromatin yapısı olu?masını sa?lar. DNA metilasyonu ile kromatin yapısı arasındaki bu ili?ki cok onemlidir. Ozellikle, metil-CpG-ba?layıcı protein 2 (MeCP2) yoklu?u Rett sendromu ile ili?kilidir, MBD2 proteini de kanserde hipermetillenmi? (a?ırı metillenmi?) genlerin transkripsiyonlarının susturulmasına aracılık eder.

DNA metiltransferazlar [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

Memeli hucrelerde, DNA metilasyonu ba?lıca CpG dinukleotitlerinin sitozinin C5 pozisyonunda gercekle?ir. Bu kimyasal de?i?ime neden olan enzim etkinlikleri iki sınıfa ayrılır: surdurme metilasyonu ve ba?tan metilasyon (?ng. maintenance methylation ve de novo methylation )

Surdurme metilasyonu, her DNA ikile?me dongusunun ardından DNA metilasyon durumunu korumak icin gereklidir. DNA metiltransferaz (DNMT) olmazsa, ikilenme mekanizmasının olu?turaca?ı yavru iplikler metillenmemi? olur ve zaman icinde bu, pasif demetilasyona yol acar. DNMT1, DNA ikilenmesi sırasında DNA metilasyon oruntusunun yavru DNA ipliklerine kopyalanmasından sorumlu olan surdurucu metiltransferaz enzimidir. Geli?imde DNMT'ye gereksinim vardır, farelerde DNMT1'in her iki kopyası da silindi?i zaman, geli?imin 9. gununde embriyo olur.

DNMT3a ve DNMT3b enzimlerinin geli?im sırasında DNA metilasyon oruntulerini olu?turan de novo (yeni ba?tan) metiltransferazlar oldu?u du?unulmektedir. DNMT3L, di?er DNMT3 enzimlerine homolog olan ama katalitik etkinli?i olmayan bir proteindir. Bunun yerine, DNMT3L de novo metiltransferazların DNA'ya ba?lanma yetene?ini artırarak ve onların aktivitesini guclendirerek onlara yardım eder. Ayrıca, DNMT2 (TTRDMT1) bir DNA metiltransferaz homolo?u (benzeri) olarak te?his edilmi?tir, cunku tum DNA metiltransferazlarda ortak olan 10 dizi motifine sahiptir; ancak DNMT2 (TRDMT1) DNA'yı metillemek yerine aspartik asit tRNA 'sının antikodon ilmi?indeki sitozin-38'i metillendirir. [8]

Karsinogenez sırasında co?u tumor baskılayıcı gen DNA metilasyonu ile susturuldu?u icin bu genlerin tekrar etkinle?tirilmesi icin DNMT'leri inhibe edilmesi denenmi?tir. 5-aza-2'-deoksisitidin ( desitabin ) bir nukleozit analo?udur , katalizdeki bir β-eliminasyon adımını engelleyerek DNMT'leri DNA ile bir kovalent kompleks olarak kilitler ve onları calı?maz hale getirir; bunun sonucu bu enzimler yıkıma u?rar. Ancak, desitabin'in etkin olabilmesi icin onun hucre genomuna dahil edilmesi gerekmektedir. Bunun sonucu mutasyonlar meydana gelir. Ustelik desitabin kemik ili?i icin toksiktir, bu yuzden tedavi amaclı kullanımını sınırlıdır. Bu sorunlar yuzunden DNMT'leri hadefleyen anti-anlam terapilerilerinin geli?tirilmesine yonelinmi?tir, bu yontemle mRNA yıkımı ve dolayısıyla protein uretiminin engellenmesi amaclanmı?tır. Ancak, DNMT1'in tek ba?ına hedeflenmesinin, DNA metilasyonu ile susturulmu? olan tumor baskılayıcı genleri tekrar etkinle?tirmeye yeterli oldu?u halen kesinle?memi?tir.

Hastalıkları [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

Bitkilerde [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

Bitkilerde, ozellikle model organizma Arabidopsis thaliana 'da, DNA metilasyonunun anla?ılmasında onemli ilerleme kaydedilmi?tir. Memelilerde metilasyonun CpG dizilerindeki sitozinde metillenmesine kar?ın, bitkilerde sitozin CpG, CpNpG ve CpNpN dizilerinde de metillenir (burada N, guanin dı?ında her nukleotit anlamına gelir).

Arabidopsis ’teki esas DNA metiltransferaz enzimleri DRM2, MET1 ve CMT3'dur. DRM2 ve MET1 proteinleri, memeli metiltransferazları olan, sırasıyla, DNMT3 ve DNMT1 ile onemli derecede homoloji gosterirler, CMT3 ise bitki alemine hastır. DNA metiltransferazların iki sınıfı vardır: 1) de novo sınıfı, yani DNA'da yeni metil grupları ekleyen enzimler ve 2) surdurucu (ing. maintenance ) sınıfı, DNA ikilenmesi sırasında ana molekuldeki metil gruplarını tanıyıp yavru ipliklerde aynı konumlarda metil grupları ekleyen enzimler. DRM2, de novo DNA metiltransferaz oldu?u gosterilmi? tek enzimdir. DRM2 ayrıca, MET1 ve CMT3 ile birlikte, DNA ikilenmesi sırasında metilasyonun korunmasını sa?ladı?ı da gosterilmi?tir. [9] Bitkilerde ba?ka DNA metiltransferazlar da ifade edilmektedir ama i?levleri bilinmemektedir (bkz Kromatin Veritabanı ).

Halen de novo metilasyon yerlerinin nasıl belirlendi?i bilinmemektedir. Co?u (ama her de?il) konumda RNA yonlendirmeli DNA metilasyonu (?ng. RNA-directed DNA methylation ; RdDM ) oldu?una dair bulgular vardır. RdDM'de, spesifik RNA transkriptleri cift iplikli yapılar olu?tururlar. [10] ?ki iplikli RNA'lar, ya kucuk enterferans RNA ( siRNA ) ya da mikroRNA (miRNA) yolakları aracılı?ıyla, RNA'yı ureten orijinal genom bolgesi icin de novo DNA metilasyonunu yonlendirirler. [10] Bu mekanizmanın RNA viruslerine ve/veya transpozonlara kar?ı hucresel savunmada onemli oldu?u du?unulmektedir, cunku bunların her ikisi de konak genomda mutasyonlara yol acabilecek cift iplikli RNA olu?tururlar. Henuz iyi anla?ılmayan bir mekanizmayla bu zararlı bolgelerin metillenmesi sonucu, bunların ifadesi sonlandırılır ve mutagenik etkilerinden korunulmu? olur.

Mantarlarda [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

Co?u mantarda du?uk duzeyde (% 0,1 ila 0,5 arası) sitozin metillenmesi olmasına kar?ın, bazı mantarların genomları %5 oranında metillenir. [11] Bu oran, hem turler arasında hem de aynı turun farklı izolatları arasında, ce?itlilik gosterir. [12] Mantarlarda belli fizyolojik ?artlarda gen ifadesinin kontrolunde de DNA metilasyonun rol oynadı?ına dair belirtiler vardır.

Ekmek mayası ( Saccharomyces cerevisiae ) ve fisyon mayasında ( Schizosaccharomyces pombe ) cok az DNA metilasyonu olsa da, ipliksi mantar Neurospora crassa 'nın iyi karakterize edilmi? bir metilasyon sistemi vardır. [13] Neurospora'da metilasyonu kontrol eden birkac gen vardır ve DNA metiltransferaz dim-2 'nin mutasyonu Norospora'da tum DNA metilasyonu yok eder ama buyume veya uremeye etki etmez. Neurospora genomunda cok az tekrarlıyan DNA'bulunmasına kar?ın, metilasyonun yarısı tekrar eden DNA dizilerinde ( transpozon kalıntıları ve sentromer DNA'sı dahil olmak uzere) gurulur. DNA metilasyonunun olmadı?ı bir genetik geriplanda (?ng. genetic background ) di?er onemli sureclerin de?erlendirilebilmesinin mumkun olması Neurospora'yı DNA metilasyonun ara?tırılması icin de?erli bir sistem kılar.

Bakterilerde [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

Adenin ve sitozin metilasyonu co?u bakteride restriksiyon modifikasyon sisteminin parcasıdır. Bu sistemde calı?an bir metilaz belli bir DNA dizisini tanır ve bu dizi icinde veya yakınındaki bir bazı metiller. Bu ?ekilde metillenmemi? olan yabancı DNA'lar hucre icine girdiklerinde diziye spesifik restriksiyon enzimleri tarafından parcalanır. Bakterinin kendi DNA'sı metillenmi? oldu?u icin bu restriksiyon enzimleri tarafından tanınmaz. ?csel DNA'nın metilasyonu ilkel bir ba?ı?ıklık sistemi olarak calı?ır, onun sayesinde bakteriler bakteriyofaj enfeksiyonundan kendilerini korurlar.

E. coli DNA adenin metiltransferaz (Dam), yakla?ık 32 kDa buyuklu?unde bir enzimdir ve bir restriksiyon/modifikasyon sistemine ait de?ildir. E. coli Dam'ın hedef dizisi GATC'dir. Bu dizinin iki yanındaki ucer baz cifti de DNA-Dam ba?lanmasına etki eder. Dam, ce?itli sureclerde rol oynar, bunlar arasından yanlı? e?le?me tamiri , DNA ikile?mesinin zamanlaması ve gen ifadesi vardır. DNA ikilenmesinden evvel GATC konumlarındaki iki ipli?in her biri adenin bazında metillenmi?ken, ikile?menin ardından bunlardan sadece biri metillenmi? durumda kalır. Bunun nedeni, yeni ipli?e dahil olan adenin bazının metillenmemi? olmasıdır. Tekrar metillenme, ikile?meden 2-4 saniye sonra olur, bu arada ikile?me sırasında yeni iplikteki meydana gelen dizi hataları onarılır. DNA ipliklerinden birinin metillenmemi? olması, hucrenin tamir sisteminin o ipli?i yeni sentezlenmi? iplik olarak tanımasını sa?lar. Bakterilerde Dam sistemin bozulması, kendili?inden olan (spontan) mutasyon oranının artmasına neden olur. Ba?ka DNA tamir enzimleri de olmayan dam mutantlarında ya?ayabilirli?in tehlikeye du?mesi, Dam sisteminin hayatiyetini gosterir.

Bakteri kromozomundaki ikile?me orijininde cok sayıda GATC konumu oldu?u icin orası ikile?me sonrası yarı-metillenmi? durumunu daha uzun sure korur. DNA ikile?mesinin zamanlamasında bunun merkezi bir onemi vardır. SeqA proteini ikilenme orijinine ba?lanarak onu tecrit eder ve metillenmesini engeller. Yarı metillenmi? ikilenme orijinleri inaktif olduklarından bu mekanizma hucre dongusu sırasında DNA ikile?mesinin tek bir kere olmasını sa?lar.

Bazı genlerin ifadesi, orne?in E. coli 'de pilus proteinlerini kodlayanların ifadesi, gen operonunun promotor bolgesindeki GATC konumlarının metillenmesi ile duzenlenir. DNA ikile?mesinin hemen sonrasındaki cevresel ?artlar, bu promotor bolgesinin yakınındaki ve uza?ındaki iki bolgeden birinin metilasyonu bloke edebilir. Metilasyon ?ekli olu?tuktan sonra pilus gen transkripsiyonu DNA tekrar ikilenene kadar ya etkin ya da inhibe durumda kitli kalır. E. coli 'de pilus operonlarının idrar yolu enfeksiyonlarındaki virulansı belirlemekte onemli bir rol oynar. Bu yuzden Dam inhibitorlerinin antibiyotik olarak calı?abilece?i onerilmi?tir.

DNA metilasyonunu saptamakta kullanılan olcum testleri [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

DNA metilasyonu bilimsel ara?tırmalarda a?a?ıdaki yontemlerle saptanabilir:

Ayrıca bakınız [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

Kaynakca [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

  1. ^ Jaenisch, R., & Bird, A. (2003, March 2). Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nature Genetics, 33, 245.
  2. ^ Villarreal, LP. (2005). Viruses and the Evolution of Life. Washington, ASM Press.
  3. ^ J. E. Dodge, B. H. Ramsahoye, Z. G. Wo, M. Okano and E. Li (2002). "De novo methylation of MMLV provirus in embryonic stem cells: CpG versus non-CpG methylation". Gene . 289 (1-2). ss. 41-48. doi : 10.1016/S0378-1119(02)00469-9 .  
  4. ^ T. R. Haines, D. I. Rodenhiser and P. J. Ainsworth (2001). "Allele-Specific Non-CpG Methylation of the Nf1 Gene during Early Mouse Development". Developmental Biology . 240 (2). ss. 585-598. doi : 10.1006/dbio.2001.0504 .  
  5. ^ Miller C, Sweatt J (15 Mart 2007). "Covalent modification of DNA regulates memory formation". Neuron . 53 (6). ss. 857-869. doi : 10.1016/j.neuron.2007.02.022 . PMID   17359920 .  
  6. ^ Powell, Devin (2 Aralık 2008). "Memories may be stored on your DNA" . New Scientist. 5 Haziran 2015 tarihinde kayna?ından ar?ivlendi . Eri?im tarihi: 2 Aralık 2008 .  
  7. ^ Tucker KL. (2001) "Methylated cytosine and the brain: a new base for neuroscience". Neuron . 30 (3): 649-52. DOI : 10.1016/S0896-6273(01)00325-7 . PMID 11430798
  8. ^ Goll, M. G.; Kirpekar, F.; Maggert, K. A.; Yoder, J. A.; Hsieh, C.-L.; Zhang, X.; Golic, K. G.; Jacobsen, S. E.; Bestor, T. H. : Methylation of tRNA(Asp) by the DNA methyltransferase homolog Dnmt2. Science 311: 395-397, 2006. PubMed ID : 16424344
  9. ^ X. Cao and S. E. Jacobsen (2002). "Locus-specific control of asymmetric and CpNpG methylation by the DRM and CMT3 methyltransferase genes". PNAS . 99 (90004). ss. 16491-16498. doi : 10.1073/pnas.162371599 . PMID   12151602 .  
  10. ^ a b W. Aufsatz, M. F. Mette, J. van der Winden, A. J. M. Matzke and M. Matzke (2002). "RNA-directed DNA methylation in Arabidopsis". PNAS . 99 (90004). ss. 16499-16506. doi : 10.1073/pnas.162371499 . PMID   12169664 .  
  11. ^ F Antequera, M Tamame, JR Villanueva and T Santos (1984). "DNA methylation in the fungi". J. Biol. Chem . 259 (13). ss. 8033-8036.  
  12. ^ Thomas Binz, Nisha D'Mello, Paul A. Horgen (1998). "A Comparison of DNA Methylation Levels in Selected Isolates of Higher Fungi". Mycologia . 90 (5). ss. 785-790. doi : 10.2307/3761319 .  
  13. ^ Eric U. Selker, Nikolaos A. Tountas, Sally H. Cross, Brian S. Margolin, Jonathan G. Murphy, Adrian P. Bird and Michael Freitag (2003). "The methylated component of the Neurospora crassa genome". Nature . 422 (6934). ss. 893-897. doi : 10.1038/nature01564 .  

Konuyla ilgili yayınlar [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

  • Patra SK (2008). "Ras regulation of DNA-methylation and cancer". Exp Cell Res . 314 (6). ss. 1193-1201. doi : 10.1016/j.yexcr.2008.01.012 .  
  • Patra SK, Patra A, Ghosh TC; ve di?erleri. (2008). "Demethylation of (cytosine-5-C-methyl) DNA and regulation of transcription in the epigenetic pathways of cancer development". Cancer Metast. Rev . 27 (2). ss. 315-334. doi : 10.1007/s10555-008-9118-y .  

Dı? ba?lantılar [ de?i?tir | kayna?ı de?i?tir ]

" https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=DNA_metilasyonu&oldid=32552006 " sayfasından alınmı?tır