Spanias kolonisering av Amerika startet pa mange vis i Den dominikanske republikk, og Santo Domingo ble raskt etablert som knutepunkt. Byen ble grunnlagt 1496 av Bartolomeo Columbus, en yngre bror av Kristoffer Columbus . Senere spanske ekspedisjoner til det amerikanske fastlandet skulle komme til a gjøre Santo Domingo til en mer perifer utpost i det spanske imperiet, men byens plass som en viktig del av koloniseringens tidlige fase, pa godt og vondt, er ubestridt. Dette er synlig den dag i dag i Den dominikanske republikk og i Santo Domingo spesielt.

Det første universitetet i Amerika ble grunnlagt i Santo Domingo i 1538, og anses som forløperen til det naværende statlige universitetet Universidad Autonoma de Santo Domingo. Det finnes imidlertid flere universiteter i Amerika som hevder a være enten det første eller det som har vært drevet lengst uavbrutt.

Santo Domingos sentrum huser mange gamle bygninger, museer med mer. Festningen Torre del Homenaje fra 1503 er regnet som Amerikas eldste, og basilikaen Santa Maria de Santo Domingo (1521?1540, restaurert i 1992) med Columbus' gravmæle, er Amerikas første katedral. Murverk fra byens opprinnelse finnes fortsatt intakt, som for eksempel Ozama-fortet fra tidlig pa 1500-tallet.

I 2009 apnet den første dominikanske T-banen i Santo Domingo, som et ledd i en plan for a lette trafikken i den tett befolkede og tungt trafikkerte hovedstaden. I de tre første manedene av 2017 hadde T-banen nærmere 19 millioner passasjerer, ifølge det dominikanske statistiske sentralbyra.

Til sammen strekker de to T-banelinjene seg 48,5 kilometer. Linje 1 kjører nord?sør, noe som betyr en betydelig lettelse for trafikken mellom nabokommunen Santo Domingo Norte og sentrumsomradene av Santo Domingo. Linje 2 har en kryssende rute, fra vest mot øst. De to linjene møtes ved stasjonen Juan Pablo Duarte.

Til tross for avlastningen fra T-banen er Santo Domingos trafikkbilde stadig preget av mye køkjøring og støy. Tilbudet for flertallet som ikke kan reise med egen bil, er busser, motoconcho (motorsykkeltaxi) og ofte svært nedslitte carros publicos , det vil si biler som kjører faste ruter som en del av det offentlige transporttilbudet. Over en halv million husstander i Stor-Santo Domingo oppgir a være plaget av støy fra trafikken.

Man kan kjøre med ulike busselskaper til alle landets hjørner fra Santo Domingo, og det er ogsa buss- og flyforbindelse til nabolandet Haiti . Fire av fem nasjonale hovedveier starter i byen.

Byen har et svært riktig kulturliv. Musikk, dans, kunst, teater og film lever bade i gatene, pa scenene og i de ulike institusjonene. Det samme gjelder for byens mange museer, gallerier og konsertsteder. Hovedtyngden finner man i de sentrumsnære bydelene.

De mest populære malene for turister som besøker byen pleier a være havpromenaden, El Malecon , og den sentrale gamlebyen, Zona Colonial . I sistnevnte kan man vandre langs bygninger fra de første faste europeiske bosetningene i Amerika. Et populært sted i gamlebyen er Plaza Espana, med et tilhørende slott fra Diego Columbus' tid som visekonge under den spanske tronen, tidlig pa femtenhundretallet. Diego Columbus var for øvrig sønn av Kristoffer Columbus. De fleste som besøker Santo Domingo som turist vil finne veien innom gagaten El Conde. Gamlebyen huser ogsa kafeer, bokhandler og shoppingmuligheter, restauranter og utesteder.

I tillegg finner bade turister og lokalbefolkning en mengde shoppingmuligheter i de rikere bydelene, da hovedsakelig i de større kjøpesentrene.