Nikotin

( IUPAC ) ime
3-[(2 S )-1-metilpirolidin-2-il]piridin
Klini?ki podaci
Identifikatori
CAS broj	54-11-5
ATC kod	N07 BA01 QP53 AX13
PubChem [1] [2]	942
DrugBank	DB00184
ChemSpider [3]	80863
UNII	6M3C89ZY6R   Y
Hemijski podaci
Formula	C 10 H 14 N 2
Mol. masa	162.26 g/mol
SMILES	eMolekuli & PubHem
InChI InChI=1S/C10H14N2/c1-12-7-3-5-10(12)9-4-2-6-11-8-9/h2,4,6,8,10H,3,5,7H2,1H3/t10-/m0/s1 Key: SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N   Y
Fizi?ki podaci
Gustina	1.01 g/cm³
Ta?ka topljenja	-79 °C (-110 °F)
Ta?ka klju?anja	247 °C (477 °F)
Farmakokineti?ki podaci
Bioraspolo?ivost	20 to 45% (oralno)
Metabolizam	hepati?ki
Poluvreme eliminacije	2 ?asa
Farmakoinformacioni podaci
Trudno?a	D ( US )
Pravni status
Opojna droga	srednja do visoke
Na?in primene	pu?enje

Nikotin je alkaloid koji se mo?e na?i u nekim biljkama iz porodice Solanaceae , naro?ito u duhanu . ?ini od oko 0,6 do 3% ukupne suhe mase su?enog, industrijskog duhana ^{[4] [5]} , a njegova biosinteza u biljci se odvija u korijenu, a sprema se u listovima. Slu?i kao hemijska odbrana biljke od insekata; tako da je ranije bila rasprostranjena njegova upotreba u vidu insekticida ^{[6] [7]} , dok se danas u tu svrhu koriste dosta sli?ne supstance poput imidakloprida .

U vrlo malehnim koncentracijama (prosje?na cigareta ima oko 1 mg nikotina) djeluje kao stimulans za ve?inu sisara, te je jedan od najva?nijih faktora odgovornih za stvaranje ovisnosti pu?enja duhana. Prema navodima Ameri?kog udru?enja za srce: Ovisnost o nikotinu je, historijski posmatrano, uvijek bila najte?a za odvikavanje. ^[8]

Farmakolo?ke osobine i uticaj na ljudski organizam kojima se defini?e ovisnost o duhanu su sli?ni onima kojima se određuje ovisnost o drogama poput heroina i kokaina ^[9] . Smatra se da je koli?ina nikotina u cigaretama postepeno opadala tokom godina, ali je jedna studija iznijela podatke da je njegova koncentracija pove?ana oko 1,6% u periodu od 1998 do 2005 godine. Ovom studijom su bile obuhva?ene sve glavne tr?i?ne kategorije cigareta ^[10] .

Nikotin je dobrio ime po latinskom nazivu biljke duhana ( Nicotiana tabacum ), a koji je ime dobio po francuskom ambasadoru u Porugalu Jean Nicot de Villemainu . On je poslao 1560 godine biljku i sjeme duhana iz Brazila u Pariz, te reklamirao i promovisao njegovu upotrebu u medicinske svrhe. Nikotin je prvi put izoliran iz duhana 1828 godine od strane njema?kih hemi?ara Posselta i Reimanna, a oni su nikotin smatrali otrovom ^[11] . Njegovu hemijsku empirijsku formulu je prvi opisao Melsens 1843 godine ^[12] , a strukturu mu je otkrio Garry Pinner 1893 godine. Prvu sintezu nikotina izveli su A. Pictet i Crepieux 1904 godine. ^[13]

Nikotin je higroskopna, uljasta teku?ina koja se mo?e mije?ati sa vodom u svojoj bazi?noj formi. Kao du?i?na baza, nikotin formira soli sa kiselinama koje su obi?no u ?vrstom stanju i topive u vodi. Nikotin mo?e veoma lahko penetrirati pod ko?u . Slobodna baza nikotina mo?e se zapaliti i ispod svoje ta?ke klju?anja, a njegove pare ?e po?eti goriti u zraku na 308 K (35 °C) i pored niskog pritiska pare. Zbog ove osobine. najve?i dio nikotina gori pri pu?enju cigarete; međutim, ipak se dovoljno inhalira tako da se posti?u ?eljeni efekti. Koli?ina nikotina koji se udahne pri pu?enju duhana se samo jedan manji dio od koli?ine koju sadr?e listovi duhana.

Nikotin je opti?ki aktivan spoj, te ima dvije enantiomerske forme. Oblik koji se nalazi u prirodi je lijevorotiraju?i (-) sa [?] _D = -166.4°. Desnorotiraju?a forma nikotina, (+)-nikotin, ima samo polovinu fiziolo?ke aktivnosti (-)-nikotina, u smislu da je potrebna ve?a doza (+)-nikotina da se postignu isti efekti ^[14] . Soli (+)-nikotina su obi?no desnorotiraju?e.

Kada nikotin uđe u organizam, veoma brzo se distribuira kroz krvotok a mo?e prije?i i mo?danu barijeru. Poluvrijeme eliminacije nikotina u tijelu iznosi oko dva sata ^[15] .

Koli?ina nikotina koji se apsorbuje u tijelu tokom pu?enja zavisi od mnogih faktora, poput vrste duhana, na?ina udisanja i da li je kori?ten filter. Kod ?vakanja duhana ili njegovog u?mrkavanja, koli?ina nikotina koji se oslobađa u tijelu je daleko ve?a nego kod pu?enja. Nikotin se metabolizira u jetri putem enzima citohroma P450 (uglavnom CYP2A6 ali i CYP2B6). Naj?e??i metaboliti su kotinini. Drugi zna?ajni metaboliti su nikotin N'-oksid, nornikotin, nikotin isometonijum ion, 2-hidroksinikotin i nikotin glukuronid ^[16] .

Glukonuracija i oksidativni metabolizam nikotina u kotinin se inhibiraju mentolom , dodatkom koji se stavlja u mentol cigarete, pove?avaju?i poluvrijeme eliminacije nikotina u organizmu ^[17] .

Nikotin djeluje na nikotinsko-acetilholinske receptore, naro?ito na nikotinske receptore ganglijskog tipa te na jedan nikotinski receptor CNS-a. Prvi je prisutan u adrenalnoj meduli dok je drugi prisutan u centralnom nervnom sistemu (CNS). U manjim koncentracijama, nikotin pove?ava aktivnosti ovih receptora. Nikotin također ima efekte na brojne druge neurotransmitere preko određenih posrednih mehanizama.

Vezivanjem na nikotinsko-acetilholinske receptore, nikotin pove?ava nivoe nekih neurotransmitera, djeluju?i kao određeni pode?iva? njihovog djelovanja. Postoje mi?ljenja da je pove?anje nivoa dopamina u mo?danim centrima za nagrađivanje odgovorno za eufori?na i opu?taju?a stanja osoba koje konzumiraju duhan te to naposlijetku vodi do ovisnosti o upotrebi nikotina. Samo jedna razli?ita aminokiselina između mo?danih i mi?i?nih acetilholinskih receptora obja?njava za?to se nikotin aktivira u CNS a ne u skeletnim mi?i?ima gdje bi uzrokovao trenutnu smrt . Stoga je nikotinska ovisnost biolo?ki neuobi?ajena ^[18] .

Duhanski dim sadr?i inhibitore monoaminoksidaze, alkaloide harman, norharman ^[19] , anabasin , anatabin i nornikotin . Ove supstansce zna?ajno smanjuju aktivnost monoaminske oksidaze kod ovisnika o nikotinu ^{[19] [20]} . Enzimi monoaminoksidaze razaraju monoaminske neurotransmitere poput dopamina, norepinefrina i serotonina .

Nikotin također aktivira i simpati?ki nervni sistem ^[21] , djeluju?i preko crijevnih nervi na adrenalnu medulu, stimuliraju?i otpu?tanje epinefrina. Acetilholin otpu?ten iz preganglijskih simpati?kih vlakana tih nervi djeluje kao nikotinsko acetilholinski receptor, uzrokuju?i otpu?tanje epinefrina (i norepinefrina) u krvotok. Nikotin ima afinitet za tkiva koja sadr?e melanin zbog toga ?to slu?i kao međuproizvod u sintezi melanina ili zbog nepovratnog vezivanja melanina i nikotina. Ovo mi?ljenje je izvedeno iz ?injenica u vezi pove?ane ovisnosti o nikotinu i manjem broju prekidanja pu?enja kod tamnijih osoba ^[22] .

Zbog vezanja na nikotinske receptore ganglijskog tipa u adrenalnoj meduli, nikotin pove?ava protok adrenalina (epinefrina), stimulativnog hormona . Zbog vezanja na receptore, on uzrokuje depolarizaciju ?elije i influks kalcijuma kroz kalijumske kanale. Kalcijum aktivira eksocitozu hromafinskih granula i zato otpu?ta epinefrin (i norepinefrin) u krvotok. Otpu?tanje epinefrina (adrenalina) prouzrokuje ubrzanje rada srca, pove?avanje krvnog pritiska, ubrzanje disanja , kao i pove?avanje nivoa glukoze u krvi ^[23] . Kotinin je nusproizvod metabolizma nikotina, a u krvi mo?e ostati i do 48 sati.

Efekti nikotina na promjene raspolo?enja se razlikuju od studije do studije: po nekima je nikotin i stimulant i relaksant ^[24] . Zbog toga ?to uzrokuje ispu?tanje glukoze iz jetre i epinefrina (adrenalina) iz adrenalnih medula, proizvodi stimulaciju. Korisnici nikotina ?esto spominju osje?aj relaksacije, opu?tenosti i ugodnosti ^[25] . Zbog smanjenja apetita i pove?anja metabolizma, mnogi pu?a?i mogu izgubiti tjelesnu te?inu ^{[26] [27]} .

Pri pu?enju cigarete, krv bogata nikotinom napu?ta plu?a i dolazi do mozga za oko sedam sekundi te odmah po?inje stimulirati otpu?tanje mnogih hemijskih supstanci uklju?uju?i acetilholin, norepinefrin, epinefrin, vazopresin, arginin, dopamin, autokrine agente i beta-endorfin ^[28] . Ovo otpu?tanje neurotransmitera i hormona je odgovorno za najve?i dio efekata nikotina. Postoje mi?ljenja da nikotin pobolj?ava koncentraciju ^[29] i pam?enje zbog pove?anja nivoa acetilholina. Također, smatra se da pobolj?ava pa?nju i budnost zbog pove?avanja acetilholina i norepinefrina. Buđenje seksualne ?elje je uzrok pove?anja nivoa norepinefrina. Smanjivanje osje?aja bola se javlja zbog pove?anja acetilholina i beta-endorfina. Pored toga, osoba osje?anja smanjenje osje?aja straha zbog pove?anja nivoa beta-endorfina. Nikotin produ?ava i trajanje pozitivnih efekata dopamina ^[30] i pove?ava osjetljivost u mo?danom centru za nagrađivanje ^[31] . Ve?ina cigareta koje su dostupne sadr?e u duhanskom dimu od 0,1 do 2,8 miligrama nikotina ^[32] .

U tehni?kom smislu, nikotin ne izaziva zna?ajnu ovisnost ako se koristi van konteksta duhanskih proizvoda, odnosno bez primjesa ^[33] . Međutim, samo ukoliko se nikotin koristi zajedno sa inhibitorima monoaminoksidaze (MAO) koji se nalaze u duhanu, nikotin proizvodi zna?ajnu promjenu u pona?anju kod korisnika, ?to se mo?e smatrati potencijalom za stvaranje ovisnosti. Ovo je efekat sli?an djelovanju amfetamina ^[34] .

Moderna istra?ivanja pokazuju da nikotin djeluje na mozak i proizvodi brojne efekte. Naro?ito, zbog svoje prirode izazivanja ovisnosti, nikotin aktivira u mozgu određene centre za nagrađivanje i putanje kojama se izazivaju i reguli?u osje?anja zadovoljstva i euforija ^[35] .

Dopamin je jedan od klju?nih neurotransmitera koji aktivno djeluju u mozgu. Kao i mnoge psihi?ki aktivne droge, nikotin uzrokuje deregulaciju proizvodnje dopamina i drugih stimulatornih neurotransmitera dok mozak istovremeno poku?ava da kompenzira vje?ta?ki izazvanu stimulaciju. Pored toga, smanjuje se osjetljivost nikotinsko acetilholinskih receptora. Da bi kompenzirao ovaj mehanizam, mozak poku?ava da pove?a broj receptora, Neto efekat je pove?anje osjetljivosti na putanjama nagrađivanja, ?to je u suprotnosti od uticaja drugih droga kao ?to su kokain i heroin , koji smanjuju osjetljivost putanja nagrađivanja ^[31] . Ova neuralna promjena u mozgu ostaje mjesecima nakon ?to prestane upotreba nikotina. Nikotin također ima i potencijal da prouzorokuje ovisnost kod mnogih ?ivotinja.

Danas je poznato da se nakon tri sedmice apstinencije kod pu?a?a acetilholinski receptori vra?aju na normalno stanje, kao i prije po?etka konzumiranja duhana. U toku tog perioda apstinencije, osoba mo?e do?ivljavati periode nemira, razdra?ljivosti pa i agresivnosti, ali i depresije . Ve? poslije tri dana nakon prestanka konzumiranja nikotina gotovo je nemogu?e prona?i bilo kakve tragove njegovog prisustva u mozgu.

Primarna terapeutska upotreba nikotina se ogleda u lije?enju od ovisnosti od duhana, u svrhu odvikavanja od pu?enja i smanjenju rizika po zdravlje. Kontroliranim nivoima nikotina koji se daju pacijentima putem nikotinskih ?vaka?ih guma, flastera, sprejeva ili elektri?nih cigareta poku?ava se odviknuti osoba koja je ovisna o cigaretama odnosno duhanu uop?e.

Međutim, samo u nekoliko situacija, istra?ivanja su pokazala da je nikotin bio od terapeutske vrijednosti za pacijenta. Takvi slu?ajevi se navode kao paradoksi pu?a?a ^[36] . Iako je u ve?ini slu?ajeva nije u potpunosti obja?njen stvarni mehanizam djelovanja, op?enito se vjeruje da se osnovne pozitivne akcije nikotina, kada se aplicira van konteksta duhana, mogu odnositi i na njegovo normalno kori?tenje putem duhanskog dima, bez pove?anog rizika po zdravlje zbog katrana i drugih otrovnih supstanci iz duhana.

Primije?eno je da ve?ina osoba kod kojih je dijagnosticirana shizofrenija pu?ila duhan. Pretpostavlja se da je procenat shizofreni?ara koji pu?e između 75% i 90%. Smatra se da je pove?ana u?estalost pu?enja kod shizofreni?nih pacijenata uzrokovana ?eljom za samoizlije?enjem putem nikotina ^{[37] [38]} . Novije studije i istra?ivanja su prona?la da osobe koje su blago do umjereno ovisne imaju određene koristi od nikotina, ali ne i one osobe koje su veoma mnogo ovisne ^[39] . Sva ova istra?ivanja su zasnovana samo na posmatranjima, ali jo? nisu provedene detaljne studije. U toku su i istra?ivanja o alternativnim upotrebama nikotina putem flastera ili ?vaka?ih guma.

LD ₅₀ doza nikotina za pacove iznosi 50 mg/kg i 3 mg/kg za mi?eve . Procjenjuje se da doza od 40?60 mg (0.5-1.0 mg/kg) mo?e biti smrtonosna za odraslog ?ovjeka ^{[40] [41]} . Iz tih razloga, nikotin je mnogo otrovniji u odnosu na druge alkaloide poput kokaina, koji ima LD ₅₀ dozu od 95,1 mg/kg kod mi?eva. I pored toga, gotovo je nemogu?e predozirati se nikotinom isklju?ivo putem pu?enja cigareta zbog relativno malehne koli?ine nikotina u njima, mada je mogu?e uz kombinaciju sa nikotinskim gumama, flasterima i ?vakanjem duhana ^{[42] [43]} . Prosipanje veoma velike koncentracije nikotina po ko?i mo?e uzrokovati intoksikaciju pa ?ak i smrt, jer nikotin veoma lahko prolazi kroz ko?u i mo?e dospjeti u krv ^[44] .

Kancerogena svojstva nikotina u samostalnom, izdvojenom obliku nevezanog za duhanski dim, jo? uvijek nisu objavljena od strane Međunarodne agencije za istra?ivanje raka (IARC) i ne mo?e biti zvani?no stavljena u grupu kancerogenih supstanci . Prema trenutno dostupnoj literaturi, smatra se da nikotin, sam po sebi, ne podr?ava stvaranje ?elija raka u zdravom tkivu te nema mutogenskih svojstava. Međutim, nikotin i pove?ana aktivnost nikotinsko-acetilholinskih receptora mo?e dovesti do apoptoze, ?to je jedan od na?ina kako tijelo uni?tava nepo?eljne ?elije. Po?to se apoptozom poma?e da se uklone mutirane ili o?te?ene ?elije koje naposlijetku mogu postati kancerogene, inhibitorske akcije nikotina mogu napraviti takvo okru?nje u kojem je mogu? razvoj raka, mada su takve pretpostavke jo? nepotvrđene ^[45] .

Dok akutni/inicijalni unos nikotina uzrokuje aktivaciju receptora nikotina, hroni?ne niske doze nikotinske upotrebe dovode do desenzitizacija nikotinskih receptora (usled ravoja tolerancije) i to rezultira u antidepresivnom efektu. Istra?ivanja pokazuju da su niske doze nikotinskih flastera efektivni tretman klini?ke depresije kod nepu?a?a. ^[46] Međutim originalna istra?ivanja su dovela do zaklju?ka da: "Nikotinski flasteri proizvode kratkotrajno pobolj?anje depresije sa manjim nuspojavama. Zbog visokog zdravstvenog rizika od nikotina, nikotinski flasteri nisu preporu?eni za klini?ku upotrebu u kontroli depresije." ^[47]

Iako je pu?enje povezano sa pove?anim rizikom od Alchajmerove bolesti , ^[48] postoji evidencija da sam nikotin ima potencijal da spre?i i tretira Alchajmerovu bolest. ^[49]

• Nikotinska zavisnost
• Duhan
• Droga
• Niacin

• MeSH Nicotine
• Opis nastanka nikotinske ovisnosti
• Opis mehanizma djelovanja nikotina
• Erowid Nicotine Vault : Nicotine Material Safety Data Sheet
• Thomas, Gareth AO; Rhodes, John; Ingram, John R (2005). ?Mechanisms of Disease: Nicotine?a review of its actions in the context of gastrointestinal disease”. Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology 2 (11): 536?544. DOI : 10.1038/ncpgasthep0316 .  
• CDC - NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards