Kofein
IUPAC ime	1,3,7-trimethl- 1 H -purin- 2,6(3 H ,7 H )-dion
Drugi nazivi	1,3,7-trimetilksantin, trimetilksantin, metilteobromin, 7-metilteopilin, tein, matein, kvaranin
Identifikacija
CAS registarski broj	58-08-2   Y
PubChem [1] [2]	2519
ChemSpider [3]	2424
EC-broj	200-362-1
DrugBank	DB00201
MeSH	Caffeine
IUPHAR ligand	407
RTECS registarski broj toksi?nosti	EV6475000
Jmol -3D slike	Slika 1
SMILES O=C2N(c1ncn(c1C(=O)N2C)C)C
InChI InChI=1S/C8H10N4O2/c1-10-4-9-6-5(10)7(13)12(3)8(14)11(6)2/h4H,1-3H3   Y Kod: RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N   Y InChI=1/C8H10N4O2/c1-10-4-9-6-5(10)7(13)12(3)8(14)11(6)2/h4H,1-3H3 Kod: RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYAW
Svojstva
Molekulska formula	C 8 H 10 N 4 O 2
Molarna masa	194.19 g/mol
Agregatno stanje	bez mirisa, beli kristali ili prah
Gustina	1.23 g/cm 3 , u ?vrstom stanju
Ta?ka topljenja	227?228 °C (anhidrozni); 234?235 °C (monohidrat)
Ta?ka klju?anja	178 °C subl.
Rastvorljivost u vodi	2,17 g/100 ml (25 °C) 18,0 g/100 ml (80 °C) 67,0 g/100 ml (100 °C)
p K a	?0.13?1.22 [4]
Dipolni moment	3.64 D (izra?unata vrednost)
Opasnost
Podaci o bezbednosti prilikom rukovanja (MSDS)	ICSC 0405
EU-klasifikacija	?tetan ( Xn )
EU-indeks	613-086-00-5
NFPA 704	0 2 0
R-oznake	R22
S-oznake	S2
LD 50	192 mg/kg (pacov, oralno) [5]
Y   (?ta je ovo?)    (verifikuj) Ukoliko nije druga?ije napomenuto, podaci se odnose na standardno stanje (25 °C, 100 kPa) materijala
Infobox references

Kofein (odnosno trimetilksantin (C ₈ H ₁₀ N ₄ O ₂ ), tein , matein , guaranin i metiloteobromin ) je prirodni alkaloid , koji se dobija iz zrna kafe , iz listova ?aja i iz kakaovih zrna. Dodaje se ve?ta?kim pi?ima (npr. Koka-kola )

Kofein je jedan od prirodnih psihostimulansa, supstanci koje uti?u na centralni nervni sistem . Nekoliko ?oljica kafe ili (pravog) ?aja na dan ima pobuđuju?i u?inak na na? organizam, prouzrokuje jasniji i br?i tok misli, smanjuje pospanost i pove?ava budnost. U svom ?istom obliku javlja se kao bijeli, kristalni prah, bez mirisa i gorkog ukusa. Mo?e se na?i u razli?itim koli?inama u plodovima, li??u i plodovima nekih biljaka, u kojima djeluje kao prirodni pesticid koji paralizira i ubija određene insekte koji se hrane tim biljkama.

Kofein se smatra za naj?e??e kori?tenu farmakolo?ki aktivnu supstancu u svijetu. ^[6]

Historija [ uredi | uredi kod ]

Na nagovor Goethea , hemi?ar i apotekar Friedlieb Ferdinand Runge prou?avao je zrna kafe sa ciljem da u njima nađe djelotvornu supstancu. To mu je uspjelo 1820. godine, kada je iz zrna kafe izolirao ?isti kofein. Time se on mo?e posmatrati i kao pronalaza? kofeina. Nezavisno od njega, francuskim apotekarima Pierre Joseph Pelletieru , Joseph Bienaime Caventou i Pierre-Jean Robiquetu je također uspjelo izolirati kofein 1821. godine. Ve? 1832. godine Christoph Heinrich Pfaff i Justus von Liebig su uspjeli odrediti sumarnu formulu kofeina C ₈ H ₁₀ N ₄ O ₂ pomo?u podataka o njegovom sagorijevanju. Hemijsku strukturu kofeina odredio je Ludwig Medicus 1875. godine kao 1,3,7-trimetilksantin. Prvobitno pretpostavljenu strukturu potvrdio je Hermann Emil Fischer 1895. godine putem prve sinteze kofeina. Međutim, na?in njegovog djelovanja je uspje?no razotkriven tek u 20. vijeku.

U zelenom i crnom ?aju sadr?ana supstanca, koja se ?esto ozna?ava kao tein , također je kofein. Ova, ranije uobi?ajena, razlika između kofeina iz kafe i teina iz ?aja se zasnivala na spajanju alkaloida: kofein iz kafe je spojen sa kompleksom hlorogenske kiseline i kalija, koji nakon pr?enja kafe i kontakta sa ?elu?anom kiselinom odmah otpu?ta kofein te tako br?e djeluje. Za razliku od njega, kofein iz ?aja je vezan na polifenol , kod kojeg se alkaloid otpu?ta tek u crijevima. Stoga njegovo djelovanje je kasnije nego kod kafe, ali traje du?e. ^[7]

Rasprostranjenost [ uredi | uredi kod ]

Kofein je glavni aktivnih sastojak kafe . Osim u sjemenu kafinog drveta, on se nalazi jo? u preko 60 drugih biljnih vrsta, kao ?to su naprimjer ?aj, guarana , kola i druge. Hemijski, kofein je usko povezan sa sli?nim spojevima kao ?to su teofilin i teobromin , a koji se također mogu na?i zajedno sa kofeinom u brojnim biljnim vrstama. Nepr?ena zrna kafe, u zavisnosti od sorte, mogu sadr?avati od 0,9 - 2,6% kofeina, a nakon pr?enja preostaje od 1,3 do 2% kofeina. Među sortama, takozvana kafearabika sadr?i manje alkaloida od tipa robusta-kafe. ^[7] Fermentirani i osu?eni listovi ?aja, takozvani crni ?aj sadr?i, kao nefermentirani zeleni ?aj , ^[6] sadr?e oko 3?3,5 % kofeina. ^[7]

U biljkama (naro?ito u neza?ti?enim klicama i embrionima) on djeluje kao insekticid , koji određene insekte ubija ili omamljuje. ^[8]

Dobijanje [ uredi | uredi kod ]

Kofein se mo?e dobiti ekstrakcijom iz listova ?aja ili zrna kafe, naprimjer pomo?u Soxhletovog ekstraktora. Mnogo kofeina se dobija industrijski pri preradi kafe, naro?ito pri dekofeiniranju (uklanjanju kofeina iz proizvoda od kafe), pri ?emu je sredstvo za ekstrakciju dihlormetan , etil ester sir?etne kiseline ili superkriti?ni ugljik dioksid . Osim ovog postupka, kofein se industrijski uglavnom dobija putem Traubeove sinteze.

Osobine [ uredi | uredi kod ]

Kofein je trivijalno ime hemijskog spoja, koji je poznat zbog svog sadr?aja u kafi, ali to ime ne daje nikakve detaljne informacije o hemijskim osobinama tog spoja. Po sistematiziranoj nomenklaturi Međunarodne unije ?iste i primjenjene hemije ( IUPAC ) puni naziv kofeina glasi: 1,3,7-trimetil-2,6-purindion, odnosno kra?e 1,3,7-trimetilksantin , po hemijskoj izvedenici kofeina iz ksantina . Kofein spada u grupu prirodnih purina (purin alkaloida), gotovo identi?no kao i sli?ne supstance poput dimetilksantina teofilina i teobromina .

Struktura kofeina se sastoji iz dvostrukog prstena, na kojima se sa vanjske strane nalazi vi?e supstituenata. Ovaj dvostruki prsten u jezgru odgovara osnovnoj strukturi purina. On se sastoji iz dva prstena, jednog ?esto?lanog i jednog peto?lanog, od kojih svaki ima po dva atoma du?ika . Na vanjskim stranama prstena na atomima ugljika C-2 i C-6 spojeni su dvostrukim vezama po jedan atom kisika. Kod kofeina na atomima du?ika N-1, N-3 i N-7 nalaze se spojene po jedna metil-grupa (-CH ₃ ). Pored njega, postoji i izokofein , u kojem je, za razliku od kofeina, metil-grupe nisu vezane na atom du?ika N-7, nego na N-9. Kod teofilina nedostaju od tri metil-grupe ona na atomu N-7, dok kod teobromina nedostaju na atomu N-1.

?isti kofein, pod normalnim uslovima, je bijeli kristalni prah, bez mirisa, gorkog ukusa. Postoje dvije enantiotropne polimorfne kristalne forme kofeina. Na sobnoj temperaturi stabilna je β-forma (forma na niskim temperaturama), dok na temperaturi od 141 °C prelazi u α-formu (forma na visokim temperaturama). ^[9] Ova forma se topi na temperaturi od 236 °C. ^[10] Povratna transformacija iz α- u β-formu je kineti?ki onemogu?ena, tako da se α-forma mo?e sedmicama nalaziti na sobnoj temperaturi u metastabilnom stanju. Kofein kao spoj vrlo lahko sublimira (od 178 °C). Rastvorljivost dosta zavisi od temperature:

Rastvorljivost kofeina

voda pri normalnoj temperaturi	21,74 g/l
voda pri 80 °C	181,82 g/l
etanol pri normalnoj temperaturi	15,15 g/l
etanol pri 60 °C	45,45 g/l
aceton	20,00 g/l
hloroform	181,82 g/l

Kofein pri kristalizaciji iz vode gradi kristalni hidrat u obliku dugih iglica. Stehiometrijski hidrat u kristalnoj re?etki sadr?i 0,8 mola vode po jednom molu kofeina. ^[11] Derivati ksantina kao ?to su kofein se ozna?avaju slabim bazama, jer mogu primiti protone preko svojih atoma du?ika. I pored toga, rastvori derivata ksantina nisu alkalni, ali se oni ubrajaju u alkaloide. Kao alkaloidi se op?enito ozna?avaju svi fiziolo?ki aktivni, ni?i spojevi koji sadr?e du?ik, naro?ito oni koji se javljaju u prirodi.

Osim kofeinske baze, farmaceutski se koristi i kofein citrat, smjesa kofeina i limunske kiseline (AKS, po IUPAC nomenklaturi: 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-2 H -purin-2,6-dion + 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarbonska kiselina) koja ima sumarnu formulu C ₁₄ H ₁₈ N ₄ O ₉ , molarne mase 386,31 grama po molu, a u CAS-bazi je ozna?ena brojem 69-22-7. To je bijeli kristalni prah, rastvorljiv u vreloj vodi u odnosu 1:4 (disocijacija), a u 96%-tnom etanolu u omjeru 1:25. ^[12]

Farmakologija [ uredi | uredi kod ]

Zna?ajnija djelovanja kofeina su: ^{[13] [14]}

• Uzbuđenje centralnog nervnog sistema
• Pove?anje sile kontrakcija srca
• Povi?enje frekvencije srca (ubrzanje pulsa)
• Pro?irenje bronhija ( bronhodilatacija )
• Slab diureti?ki u?inak, sprije?avanjem ponovne resorpcije vode iz primarnog urina
• Djelovanje na krvne sudove: na sudove u mozgu su?ava, dok ih na periferiji krvotoka ?iri.
• Zabilje?ene su pojave neznatnog povi?enja krvnog pritiska ^{[15] [16]}
• Podsti?e peristaltiku crijeva.
• Smanjuje kontrakcije mi?i?a u zidovima jajovoda kod ?ena, onemogu?avaju?i prolaz oplođene jajne ?elije do maternice , uz mogu?e posljedice na ka?njenje oplodnje ^{[17] [18]}
• Poticanje glikogenolize i lipolize . ^[13]

Iako kofein ima relativno ?irok spektar djelovanja, u malehnim dozama je, u prvom redu, stimulans. Pod tim se, op?enito, podrazumijeva supstanca koja ima podra?ajno djelovanje na psihu ?ovjeka, ?ime se njegova koncentracija, volja i energija pove?ava a smanjuje osje?aj umora. Potrebno je razlikovati pobuđuju?i od uzbuđuju?eg djelovanja kofeina, pri ?emu uzbuđuju?i zahtijeva ve?e doze. Kod manjih doza gotovo isklju?ivo dolazi do centralnog pobuđuju?eg djelovanja, on prvenstveno uti?e na osnovne psihi?ke funkcije poput raspolo?enja, budnosti i motivacije. Pove?anjem doze kofeina dolazi i do podra?aja centra za disanje i krvotoka.

Dok vi?e koncentracije kofeina mogu uticati i na motori?ke centre u mozgu, u niskim koncentracijama kofein djeluje isklju?ivo na senzorske dijelove mo?dane kore. Budnost, pa?nja i mogu?nost ve?e koncentracije se zbog toga zna?ajno pove?ava. Raste i kapacitet pam?enja i fiksiranja procesa u?enja (mnesti?ke funkcije).

Smanjenjem simptoma umora smanjuje se i potreba za snom. Povi?enje krvnog pritiska je malehno, a ono u potpunosti i??ezava dugoro?nim kori?tenjem kofeina, taj efekat se ponovno javlja tek kada se kofein ne koristi najmanje 24 sata. ^[16] Blago povi?enje krvnog pristika je uzrokovano stimuliranjem centralnog nervnog sistema (ta?nije vazomotori?kog centra), ali istovremeno djeluju?i i na njegovo sni?avanje putem sni?avanja periferalnog otpora. ^[13] Raspolo?enje se mo?e pove?ati do blage euforije . Svoj ?irok spektar djelovanja kofein mo?e zahvaliti mnogim komponentama, koji uti?u na određene ?elijske procese na molekularnom nivou. Kofein mo?e pro?i kroz mo?dano-krvnu barijeru gotovo bez prepreka, te svoje djelovanje ispoljava gotovo isklju?ivo na centralni nervni sistem. Prema jednoj novoj studiji, kofein ne podi?e samo mogu?nost koncentracije, pobolj?ava pa?nju i brzinu procesa mi?ljenja, nego i dugoro?no pam?enje . ^[19]

Kofein u sredstvima za u?ivanje, kao naprimjer crni ?aj ili koka-kola, mo?e biti problemati?an naro?ito za djecu: tako naprimjer tri ?a?e koka-kole (u zavisnosti od izvora, 65?250 mg ^[20] odnosno 50?350 mg ^[21] u 990 ml) mogu sadr?avati kofeina kao dvije ?olje kafe (u zavisnosti od izvora, 100?240 mg ^[22] ili 160?240 mg ^[21] kofeina u 250 ml filtrirane kafe). Dijete te?ko oko 30 kg tako mo?e u sebe unijeti koncentraciju od 5?12 mg kofeina po kilogramu tjelesne te?ine, ?to se dovoljna doza da prouzrokuje nervozu i poreme?aj spavanja.

Kofein se nalazi i na doping listi Međunarodnog olimpijskog odbora , mada je njegova najvi?a dopu?tena doza toliko visoka, da sportisti mogu bez naro?itog uzdr?avanja piti kafu ili ?aj za doru?ak. Međutim 25. jula 2000. godine ?panski biciklist Oscar Sevilla je bio pozitivno testiran na kofein, pa mu je njegova biciklisti?ka organizacija zabranila u?e??e na svjetskom cestovnom prvenstvu. Svjetska antidoping agencija je uklonila stimulans kofein sa spiska zabranjenih supstanci, po?ev od 1. januara 2004. godine.

Oralna smrtonosna doza (LD ₅₀ ) izmjerena kod pacova iznos 381 mg po kilogramu tjelesne mase. Kod ?ovjeka, smrtonosna doza kofeina se procjenjuje na oko 10 grama kofeina (procjene se kre?u od 5 pa sve do 30 g), ?to odgovara otprilike 100 ?olja kafe. ^{[23] [24]}

Farmakokinetika [ uredi | uredi kod ]

Metabolizam kofeina zavisi od biolo?ke vrste koja ga koristi. Kod ?ovjeka, oko 80% unijetog kofeina se pomo?u enzima citohrom P450 1A2 demetilizira u para ksantin a oko 16% kofeina se u jetri pretvara u teobromin i teofilin. Putem daljnjeg djelimi?nog demetiliranja i oksidiranja nastaju derivati urata i uracila. Iz mokra?e se mo?e izdvojiti deset metabolita kofeina, ali tek manje od 3% prvobitno unijete koli?ine kofeina. Osnovni proizvod izlu?ivanja u mokra?i su di- i mono-metilksantini kao i mono-, di- i trimetil mokra?na kiselina. Farmakokinetika kofeina zavisi od mnogih unutra?njih i vanjskih faktora. Resorpcija kofeina preko probavnih organa do krvotoka se de?ava vrlo brzo i gotovo u potpunosti, za oko 45 minuta nakon uzimanja kofeina gotovo cjelokupna koli?ina unijetog kofeina se apsorbira, te je njegova biolo?ka dostupnost 90% - 100%.

Pi?a koja sadr?e uglji?nu kiselinu mogu potpomo?i da se kofein jo? br?e apsorbira. Najve?u koncentraciju u plazmi kofein dosti?e 15 do 20 minuta nakon unosa. Unos 5?8 mg kofeina po jednom kg tjelesne mase rezultira koncentracijom kofeina u plazmi od 8 do 10 mg/l. Vrijeme polueliminacije kofeina u plazmi iznosi između 2,5 i 4,5 sata (neki izvori navode 3-5h) kod zdravih osoba. Međutim, vrijeme polueliminacije zna?ajno raste na oko 80 sati (36 do 144h) kod novorođen?adi, te daleko iznad 100h kod nedono??adi. Kod osoba koje konzumiraju duhan smanjuje se vrijeme polueliminacije kofeina za 30% do 50%, dok se kod ?ena koje uzimaju oralna sredstva protiv za?e?a to vrijeme udvostru?uje. Kod ?ena u tre?em trimestru trudno?e, vrijeme polueliminacije raste na oko 15 sati. Koliko je danas poznato, pijenjem soka od grejpfruta prije unosa kofeina, vrijeme polueliminacije kofeina se produ?ava, jer gorka supstanca u grepfrutu inhibira metabolizam kofeina u jetri.

Religija [ uredi | uredi kod ]

Neki pripadnici Adventisti?ke crkve sedmog dana, Crkve Boga i kr??anskog pravca Kr??anski nau?nici ne konzumiraju kofein. Neki od pripadnika ovih religija vjeruju da vjernici ne bi trebali konzumirati nemedicinske i psihoaktivne supstance i vjeruju da oni ne bi trebali koristiti bilo koju supstancu koja izaziva ovisnost. Pripadnici Mormonske crkve u vezi napitaka koji sadr?e kofein smatraju sljede?e: U vezi sa koka-kolom i sli?nim pi?ima, crkva nikad nije zvani?no uzela stav po ovom pitanju, ali vođe crkve su preporu?ili da svako pi?e koje izaziva ?tetne supstance koje izazivaju ovisnost treba izbjegavati. Bilo koje pi?e koje sadr?i ?tetne sastojke koji ?tete ?ovjeku treba također izbjegavati . ^[25]

Gaudiya Vaishnavas op?enito se suzdr?ava od kofeina, po?to on navodno zamu?uje um i previ?e stimulira ?ula. Da bi neka osoba bila promovirana u gurua, mora izbjegavati konzumiranje kofeina, alkoholnih pi?a, nikotina i drugih droga najmanje jednu godinu.

Osobe koje se uzdr?avaju od konzumiranja kofeina, bilo iz religijskih ili drugih razloga, mogu umjesto njega koristiti i supstitute kofeina koji u neki kulturama imaju sli?nu ili istu ulogu kao i kafa. Kofeinizirana pi?a se danas ?iroko koriste u islamskom svijetu. U 16. vijeku, neki islamski zvani?nici su neuspje?no poku?ali zabraniti ta pi?a progla?avaju?i ih haram , pi?ima koje omamljuju (po ?erijatskim zakonima). ^{[26] [27]}

Reference [ uredi | uredi kod ]

Literatura [ uredi | uredi kod ]

• Harry G. Brittain, Richard J. Prankerd (2007). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, volume 33: Critical Compilation of Pka Values for Pharmaceutical Substances . Academic Press. ISBN   0-12-260833-X .  

Vanjske veze [ uredi | uredi kod ]