ARN-polimerase

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ARNs-polimerases sao enzimas responsaveis pela sintese de RNA a partir de sequencias de DNA ou RNA , sendo, portanto, classificadas em RNA polimerase dependente de DNA ou RNA, respectivamente. Essas proteinas podem originar moleculas de RNA como intermediarias para o processo de traducao (mRNA) ou como produto final, podendo apresentar acao catalitica , reguladora ou estrutural. [ 1 ]

As polimerases podem ser classificadas em dois grupos:

  • RNA polimerase dependente de DNA: envolvida na transcricao do DNA, utiliza nucleotideos tri-fosfato como substrato e depende de uma fita molde de DNA, podendo ser classificadas em 5 tipos;
  • RNA polimerase dependente de RNA: atua na replicacao do genoma de virus de RNA e na amplificacao de RNA de interferencia em eucariontes, atuando de forma semelhante a RNA polimerase DNA dependente.

Estrutura [ editar | editar codigo-fonte ]

Figura 1. Estrutura das RNA polimerases de eucariotos, procariotos e virus.

As estruturas tridimensionais das RNA polimerases dependentes de DNA ou RNA sao comumente descritas analogamente a uma mao direita, como ilustrado na figura 1 , considerando a palma, os dedos e o dedao. [ 2 ]  Em eucariontes e procariontes , a RNA polimerase consiste em um complexo proteico, enquanto nos virus e geralmente formada por apenas uma proteina . [ 3 ]

Procariontes [ editar | editar codigo-fonte ]

Os procariontes possuem somente uma forma de RNA polimerase dependente de DNA. O cerne desta e composto por 4 subunidades: β, β', ω e α. Ao contrario das demais, a subunidade α esta presente em duas copias. Desta forma, o cerne da RNA polimerase bacteriana possui 5 subunidades, que compreendem a porcao catalitica do complexo enzimatico.  As subunidades β e β' se ligam nao especificamente ao DNA dupla fita imediatamente apos a regiao transcrita. Adicionalmente, essas subunidades formam um canal que permite a entrada de ribonucleotideos ao sitio ativo de transcricao e catalisam a polimerizacao do RNA, o qual e removido desta regiao por meio de outro canal entre β e β'. [ 4 ] ω atua como uma chaperona para β' e assiste na montagem da RNA polimerase. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] As subunidades α tambem auxiliam neste processo ao conduzir o arranjo espacial das subunidades β na estrutura da RNA polimerase. Ao formar dimeros, os dominios N-terminais de cada subunidade α se associa exclusivamente a uma subunidade β, de forma que αI se liga a β e αII a β', aproximando β e β'. [ 8 ] A porcao C-terminal das subunidades α interagem com o DNA upstream ao promotor  e fatores de transcricao. [ 4 ] Os fatores σ consistem na subunidade livre da RNA polimerase e se associam ao seu cerne por meio de interacoes com β e β'. [ 9 ] Esses fatores conferem ligacao ao DNA com especifidade de sequencia. [ 10 ]

Eucariontes [ editar | editar codigo-fonte ]

As RNA polimerases dependentes de DNA de eucariotos podem ser classificadas em 5 tipos (RNA polimerase I-V) de acordo com as subunidades que as compoem, estando envolvidas na transcricao de diferentes moleculas de RNA (RNA nao codificante, RNA mensageiro, RNA ribossomico). As RNA polimerases I-III apresentam uma estrutura principal constituida por 10 subunidades, sendo 5 (Rpb5, Rpb6, Rpb8, Rpb10 e Rpb12) comum as tres, e variam na quantidade e nos tipos de proteinas que se associam a esse cerne. [ 11 ] As RNA polimerases IV e V foram identificadas apenas em plantas e ainda nao foram caracterizadas estruturalmente, mas foram descritas quanto a composicao proteica, apresentando 12 subunidades encontradas na RNA polimerase II. [ 12 ]

Virus [ editar | editar codigo-fonte ]

As RNA polimerases dependentes de RNA ou DNA de virus em geral consistem em uma proteina, [ 3 ] no entanto RNA polimerase dependente de DNA codificada pelo Vaccinia virus e composta por subunidades. [ 13 ] Essas polimerases apresentam sequencias consenso que estao envolvidas em pontos chaves do processo de transcricao. As RNA polimerases dependentes de RNA e DNA possuem tres motivos conservados em comum, determinados A, B e C. A e C ligam ions divalentes essenciais para a atividade catalitica da enzima, enquanto o motivo B auxilia na incorporacao do ribonucleotideo adequado. [ 3 ]

Descricao geral [ editar | editar codigo-fonte ]

Figura 2. Esquema da transcricao pela RNA pol de celulas eucarioticas e procarioticas, com as fases de iniciacao, alongamento e terminacao

  

Ao desestabilizar a estrutura de fita dupla, as RNA polimerases expoem a sequencia que sera transcrita, permitindo que ribonucleosideos trifosfato se liguem a esta por complementariedade de bases. Conforme essas enzimas percorrem a fita molde no sentindo 5'-3', sao formadas ligacoes fosfodiester entre os ribonucleotideos por meio da hidrolise do trifosfato pelas RNA polimerases, liberando pirofosfato . Paralelamente, o pareamento das bases nitrogenadas e desfeito, de forma que a molecula de RNA em formacao e estendida lateralmente a regiao transcrita. Isto e a rapidez desse processo permitem que mais de uma copia de RNA possam ser feitas simultaneamente a partir da mesma sequencia alvo. Quando esta consiste em DNA, a transcricao ocorre apos o reconhecimento de regioes promotoras, que estao presentes em somente uma das fitas, por proteinas especificas que se associam as RNA polimerases. [ 14 ]     

Mecanismo [ editar | editar codigo-fonte ]

Procariontes [ editar | editar codigo-fonte ]

Os promotores de procariontes apresentam duas sequencias hexonucleotidicas que se localizam a 35 e 10 pares de base da extremidade 5’ do sitio em que se inicia a transcricao, definido como +1. Logo, essas sequencias tambem sao conhecidas como -35 e -10, respectivamente. Essas regioes sao reconhecidas pelos fatores σ, os quais determinam os genes a serem transcritos por meio da seletividade a sequencia do DNA. Ao contrario dos genes housekeeping, que sao regulados pelo mesmo fator σ, as regioes promotoras de genes que sao transcritos em resposta a estimulos internos ou externos sao regulados por fatores σ especificos, de maneira que a transcricao desses depende primariamente da sintese e quantidade dos seus respectivos fatores σ. [ 15 ] Portanto ao se associarem as RNA polimerases, os fatores σ determinam os genes a serem transcritos, desempenhando um papel crucial na regulacao desse processo. [ 16 ] O complexo proteico formado pela RNA pol e o fator σ e chamado de holoenzima RNA polimerase. Quando esta se liga ao DNA, denomina-se complexo promotor fechado. Apos a desespiralizacao e abertura do DNA, forma-se o complexo promotor aberto, ou bolha de transcricao, e ocorre o pareamento dos ribonucleotideos com a fita molde. Ao iniciar a sintese de RNA, a RNA polimerase armazena energia para quebrar a interacao com a regiao promotora pelo fator σ. Enquanto isso nao acontece, oligomeros de RNA sao descartados, [ 17 ] processo chamado iniciacao abortiva. Quando o polimero que esta sendo sintetizado atinge aproximadamente 10 pares de bases, o fator σ se dissocia da RNA polimerase, a qual deixa de interagir com o promotor e continua a transcricao ao longo da molecula de DNA ate identificar um sinal de parada, ou terminador. Este pode ser Rho dependente ou independente. No primeiro caso, Rho se liga na extremidade livre do RNA que esta sendo sintetizado e a partir da hidrolise de ATP , essa proteina consegue se deslocar pelo RNA e promover a dissociacao da RNA polimerase do DNA, liberando, assim, a fita de RNA. [ 18 ] O termino independente de Rho acontece devido a transcricao de sequencias invertidas geralmente ricas em citosina e guanina, que por serem complementares, se pareiam formando uma estrutura de grampo. Essas sequencias sao sucedidas por timina e adenina, que conferem uma ligacao mais fraca entre o RNA e o DNA. Desta forma, quando o grampo formado empurra a molecula de RNA contra o DNA, a RNA pol se dissocia do complexo DNA-RNA-pol-RNA. [ 14 ]   

Eucariontes [ editar | editar codigo-fonte ]

Figura 3. De maneira simplificada, a RNA polimerase I atua sintetizando RNAs ribossomais, a RNA polimerase II transcreve RNA mensageiro, ao passo que a RNA polimerase III atua na transcricao de RNA transportador. Em adicao pode-se citar a acao da RNA polimerase dependente de RNA, que atua na sintese de DNA a partir de um molde de RNA.

As celulas eucarioticas possuem 5 RNA polimerases, sendo as mais estudadas as polimerases I, II e III. Essa tres polimerases possuem acoes definidas, como ilustrado na figura 3 . A polimerase I transcreve genes que codificam o RNA ribossomal (rRNA). A polimerase II transcreve genes que codificam proteinas na forma de RNA mensageiro (mRNA) e  pequenos RNAs. Sua regulacao e relacionada com a diferenciacao e manutencao da identidade celular, tal como repostas da celula perante alteracoes ambientais. [ 19 ] A polimerase III se dedica a transcricao de um grande numero de genes relacionados com RNA de interferencia e RNA transportador (tRNA), com tamanho maximo de 400 pares de base. [ 20 ]     

RNA polimerase I [ editar | editar codigo-fonte ]

A RNA polimerase I atua em regioes promotoras especificas denominadas 18, 28 e 5,8s, atuando na transcricao dos genes ribossomais. Dessa forma, a atividade dessa enzima interfere na producao do ribossomo, interferindo indiretamente na traducao celular, ao inibir a sintese de RNA ribossomal a celula pode entrar em processo de morte celular por apoptose ou autofagia, ou em processo de senescencia. [ 21 ] O processo de transcricao e modulado por fatores que atuam no reconhecimento de regioes especificas, alongamento e termino da transcricao. A iniciacao ocorre quando a proteina UBF ( upstream binding factor ) interage com pequenas porcoes especificas do DNA, tornando possivel a interacao com a proteina TIF-IB ( promoter selectivity factor ), formando um complexo. A UBF inibe ainda a interacao de histonas com a fita de DNA, o que impossibilitaria a acao da RNA polimerase I por impedimento espacial. O complexo formado por UBF e TIF-IB possui sitios que sao reconhecidos pela proteina TIF-IA, gerando um novo complexo, que ira apresentar sitios para o reconhecimento do DNA pela RNA polimerase I. A transcricao persiste ate o reconhecimento de sinais especificos de termino, entre eles o TTF-1 ( transcription termination factor ),o qual inibe a acao enzimatica da RNA polimerase I, e o PTRF ( polymerase and transcript release factor ), que determina a liberacao do RNA recem-transcrito da maquinaria de transcricao. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] ( Figura 4 ). Alteracoes na atividade da polimerase I ou dos fatores que interferem na sua atividade estao associadas com diversas patologias denominadas ribosomospatias. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]       

Figura 4. Esquema apresentando a organizacao estrutural da RNA polimerase I e os fatores basais para o funcionamento normal da transcricao. A linha azul e uma fita de DNA que possui o sitio de inicio, contendo as regioes promotoras e os complexos de iniciacao para a transcricao, composto por tres proteinas (UBF, TIF-IB e TIF-IA). A linha vermelha representa as regioes de termino da transcricao, com o complexo de termino da transcricao composto pela TTF-1 e PTRF. O RNA recem sintetizado esta representado pela linha preta.

      

RNA polimerase II [ editar | editar codigo-fonte ]

A RNA polimerase II e uma enzima com 12 subunidades que transcreve genes que codificam RNA mensageiro, tendo grande impacto na diferenciacao e manutencao celular. Ja foram descritas modulacoes em diversos estagios da transcricao, sendo que tal acao e um mecanismo central no controle da expressao genica. [ 19 ] [ 27 ] Para o inicio da sua acao, a RNA polimerase II conta com a acao de fatores de transcricao como o TF-IIB, o TF-IID, o TF-IIF e o TF-IIH que geram, em regioes especificas do DNA, complexos de pre-iniciacao. Tais complexos auxiliam a ligacao da RNA polimease II as regioes do DNA que serao transcritas, assim como estimulam a saida da RNA polimerase II da regiao promotora. A subunidade TAF do TF-IID, pode estar ligada a proteina TBP (TATA Box-bindingProtein), formando um complexo que ira interagir com sequencias TATA presentes no DNA, sinalizando os genes que serao transcritos pela RNApol II. No modelo classico, ilustrado na figura 5 , o complexo formado por RNA pol II e o TF-IIF interage com o complexo TF-IIB e TBP juntamente com a regiao promotora do DNA, resultando no complexo de iniciacao da transcricao. Tal complexo se liga ao TF-IIE e ao TF-IIH, formando o denominado complexo de pre-iniciacao (PIC) que contem no seu sitio ativo DNA de dupla fita, que sera trancrito. Na presenca de nucleotideos, uma porcao central do DNA sofre separacao das fitas, gerando uma bolha de transcricao. [ 28 ] Nessa bolha, uma das fitas do DNA atua como molde e passa proximo ao sitio ativo da RNA pol II. Desta forma, a RNA pol II consegue exercer sua acao enzimatica em cadeia, formando o RNA mensageiro. [ 19 ] [ 29 ]       

Figura 5. Para a RNA polimerase II exercer sua funcao ela precisa antes de tudo que o DNA esteja pronto. Para isto, fatores de transcricao irao atuar de forma organizada, gerando a abertura da dupla fita de DNA na regiao promotora, criando um sitio para a acao da RNA polimerase II e dos fatores de alongamento. A RNA polimerase II ira exercer sua acao ate chegar a uma regiao pre-determinada, denominada regiao de termino da transcricao.

      

RNA polimerase III [ editar | editar codigo-fonte ]

A RNA polimerase III tem como funcao transcrever genes relacionados na sua maior parte com o processamento de RNA transportador e de interferencia (esses polimeros consistem em sequencias menores que 400 pares de bases devido as propriedades de alongamento da RNA polimerase III e ao reconhecimento de fatores de termino como regioes repetitivas compostas pelo nucleotideo timina). [ 30 ] A RNA polimerase III possui maior variedade de promotores que a polimerase I, porem ha  uma menor diversidade de promotores quando comparados aos da RNA polimerase II. Podemos classificar tais promotores em tres grupos: dois com regulacao intragenica, que nao envolve o reconhecimento da sequencia TATA, e um extragenica, relacionada com reconhecimento da sequencia TATA. A forma como os promotores e inibidores interagem entre si e com o DNA determinam o recrutamento da RNA polimerase III. Em eucariotos, tres subtipos de RNA polimerase III estao descritos, com estruturas promotoras e inibitorias elucidadas, como ilustrado na figura 6 . [ 20 ] [ 26 ] [ 31 ]

Figura 6. Os diferentes subtipos de RNA polimerase III tem diferentes promotores. O subtipo 1, descrito em Xenopus laevis , possui uma regiao promotora 5s e uma porcao interna denominada ICR ( internal controle region ), podendo ser dividida em uma porcao inicial (A), um elemento intermediario (IE) e uma regiao terminal (C). O subtipo 2 esta envolvido na codificacao de RNA transportador, especialmente o que transporta o aminoacido leucina. O seu reconhecimento ocorre internamente em regioes promotoras, que podem ser divididas em duas sequencias (A e B). O subtipo 3 da RNA polimerase III foi descrito em humanos codificando o pequeno RNA denominado U6. Seus promotores consistem em uma sequencia DSE ( distal sequence element ), uma sequencia PSE ( proximal sequence element ) e uma sequencia TATA. O promotor que codifica o mesmo pequeno RNA em Saccharomyces cerevisiae , foi o primeiro promotor hibrido descrito, contendo regioes de regulacao extragenica, onde a regiao transcrita e precedida por uma sequencia TATA e sucedida por uma sequencia T, e intragenica.

Virus [ editar | editar codigo-fonte ]

Nos virus, o processo de transcricao de RNA mensageiro ou RNA nao codificante pode ser realizado por RNA polimerase dependente de DNA ou RNA, de acordo com o tipo de genoma . Quando este consiste em RNA, as RNA pols dependentes de RNA tambem sao responsaveis pela replicacao do material genetico. A regulacao desses dois processos e realizada por meio da interacao de outras proteinas virais e do hospedeiro com a RNA polimerase dependente de RNA. [ 32 ]     

Ativacao/Repressao da transcricao: controle da expressao genica [ editar | editar codigo-fonte ]

As celulas expressam apenas parte do seu genoma, alterando o seu perfil transcricional e proteico ao longo da sua "vida" em resposta a pressoes externas e/ou estimulos internos.  Esse controle da expressao genica pode ocorrer em diversos processos, tais como: transcricao, processamento pos-transcricional, traducao , processamento pos-traducional, enderecamento e transporte da proteina, entre outros. A transcricao do DNA em RNA e o ponto de partida de grande parte da expressao fenotipica. [ 33 ] Todas as celulas irao transcrever genes que codificam RNAs que possuem funcoes gerais e essenciais para a manutencao da viabilidade celular. Esses genes sao conhecidos como genes housekeeping, que irao codificar proteinas com expressao constitutiva e essenciais para a viabilidade celular. Entretanto, as celulas possuem genes que irao codificar proteinas diferenciadas que participarao de determinados processos, definindo o seu tipo celular e fenotipo . [ 34 ]

Uma das principais questoes relacionadas com a regulacao da expressao genica e como a celula “sabe” o que deve ou nao ser transcrito em um determinado momento. Assim, a maquinaria de transcricao da celula precisa identificar e responder a sinais diversificados, e geralmente distintos dos que regulam a replicacao . Os genes que serao ou nao transcritos sao frequentemente controlados por sinais extracelulares, como no caso de bacterias, por moleculas presentes no meio de cultivo. Esses sinais sao comunicados aos genes por proteinas reguladoras, que podem ser de dois tipos: reguladores positivos, ou ativadores, que irao aumentar a transcricao de um gene; e reguladores negativos, ou repressores, que irao diminuir ou ate interromper a transcricao de um gene. [ 33 ]

Uma das formas que a maquinaria de transcricao da celula tem de regular e minimizar erros na transcricao do DNA e a especializacao da RNA polimerase nos diferentes tipos mostrados anteriormente. Os RNAs ribossomal e transportador sao a grande maioria dos transcritos e nao serao traduzidos em proteinas, tendo sua funcao como RNA, sendo os tRNA responsaveis pela transferencia de um aminoacido especifico para uma cadeia polipeptidica nascente durante a sintese proteica, e o rRNA constituintes dos ribossomos, as maquinas celulares que irao realizar a sintese de proteinas. Assim, os mRNA transcritos pela RNA pol II, sao responsaveis por codificar a grande maioria das proteinas presentes na celula, sendo um importante ponto de regulacao da expressao genica. [ 34 ]  

Sequencias proximas a genes que serao transcritos possuem caracteristicas ativadoras (localizada em regioes anteriores a sequencia transcrita) ou inibidoras (localizadas em regioes antes ou apos as sequencias dos genes). Tais regioes atuam como regioes de interacao para ativadores e repressores da transcricao.  Por exemplo, a acao de fatores promotores da transcricao em regioes especificas como a sequencia TATA e a Inr (initiator sequence), sinalizam para que a RNA polimerase II atue sobre aquela sequencia, realizando a transcricao de uma proteina necessaria naquele momento para a celula. Portanto, os fatores regulatorios da transcricao atuam como moleculas sequencia-especificas, que exercem sua funcao induzindo ou inibindo a transcricao de um gene, atraves de alteracoes do reconhecimento da sequencia pela RNA polimerase II [ 35 ]

Figura 7. Ativadores e repressores da transcricao.

A transcricao da maioria dos genes requer a presenca de complexos proteicos adicionais a RNA polimerase, como e o caso dos ativadores da transcricao e de mediadores que irao ajudar a transferir o sinal desses ativadores para os complexos que irao formar a maquinaria de transcricao. Os requisitos para os ativadores da transcricao variam muito, sendo conhecidos poucos ativadores que funcionam para diversos promotores e alguns ativadores que sao especificos para apenas alguns promotores. Assim, os ativadores da transcricao sao capazes de ativar ou modular positivamente a transcricao de um determinado gene, a presenca desses ativadores ira aumentar a estabilidade do complexo da RNA polimerase, levando a um aumento da transcricao do gene que eles esta modulando (Figura 7A).  Muitos ativadores funcionam em resposta a mudancas no ambiente celular, uma vez que podem se ligar a diferentes  moleculas sinalizadoras. Os sitios de ligacao dos ativadores nem sempre necessitam estar proximos ao promotor, havendo a criacao de uma alca no DNA, juntamente com os fatores de transcricao que formam a maquinaria da RNA polimerase. Ativadores da transcricao interagem com um ou mais componentes do complexo mediador, em sitios especificos de interacao que irao diferir de um ativador para outro.

Algumas moleculas conhecidas como repressoras podem interagir com o mediador ou com os dominios de ativacao e impedir a ligacao desses aos fatores de transcricao, diminuindo ou parando totalmente a transcricao daquele gene [ 34 ] (figura 7B). 

Transcricao nao codificante [ editar | editar codigo-fonte ]

Os RNA nao codificantes (ncRNA) sao aqueles que nao atuam como molde para a traducao (mRNA), logo, inclui-se nesta definicao os introns. [ 1 ] [ 36 ] No entanto, essas moleculas sao produtos funcionais que podem estar associadas a funcoes estruturais ou a regulacao da expressao genica, podendo ser transcritos constitutivamente ou mediante estimulo. [ 37 ]  Em mamiferos, as sequencias correspondestes aos ncRNAs podem ser intergenicos, no entanto geralmente estao localizadas ate 2 kb do sitio de iniciacao de sequencias que codificam proteinas, sendo a maioria pertencente a fita antisenso. [ 38 ] [ 39 ] Portanto adicionalmente a transcricao classica, as regioes presentes na fita antisenso ao promotor do gene tambem sao transcritas, processo comumente chamado de transcricao divergente.  Apesar de nao ser totalmente esclarecido como ocorre a ativacao da transcricao dos ncRNA, sabe-se que as RNA pols II, IV e V realizam esse processo. [ 40 ] [ 41 ] Em um locus , a RNA polimerase II pode realizar transcricao divergente paralelamente a transcricao do gene. [ 38 ] Em eucariotos e em virus, as RNA pols dependentes de RNA tambem transcrevem ncRNA. Adicionalmente, essas enzimas podem ser responsaveis pela amplificao de RNA de interferencia nos eucariotos.

Inibidores farmacologicos da RNA polimerase [ editar | editar codigo-fonte ]

Muitos farmacos irao atuar inibindo processos fisiologicos, incluindo a transcricao. Esse e o caso da rifamicina e da actinomicina . As rifamicinas foram isoladas em 1959, da bacteria Streptomyces mediterranei , atualmente conhecida como Amycolatopsis rifamycinica . As rifamicinas irao agir formando um complexo com a RNA polimerase de procariotos, inibindo a transcricao de RNA dependente de DNA. Elas interagem apenas com a RNA polimerase de bacterias, nao inibindo a enzima em mamiferos. A associacao da rifampicina com a isoniazida e muito utilizada para o tratamento da tuberculose. Muitos mutantes se tornam resistentes a esse farmaco, uma vez que essas mutacoes levam a alteracoes na RNA polimerase, fazendo com que essas enzimas nao interajam com o farmaco e tornando essas bacterias resistentes [ 42 ]

A actinomicina D, foi isolada de Streptomyces parvullus e, embora seja um antibiotico , e utilizada com um farmaco antineoplasico . Ela ira inibir a transcricao atraves da ligacao ao DNA dupla-fita, intercalando com o DNA e impedindo que ele se abra para que ocorra a transcricao. Em concentracoes baixas, esse farmaco nao ira impedir a replicacao do DNA, atuando apenas na transcricao. Entretanto, durante o tratamento do cancer ele e utilizado para bloquear o crescimento de novas celulas tumorais. [ 43 ]  

Ver tambem [ editar | editar codigo-fonte ]

Referencias

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