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プロテアソ?ム (proteasome) は タンパク質 の分解を行う巨大な 酵素 複合?である。プロテアソ?ムは ?核生物 の細胞において 細胞質 および 核 ?のいずれにも分布している ^[1] 。 ユビキチン により標識されたタンパク質をプロテアソ?ムで分解する系は ユビキチン-プロテアソ?ムシステム と呼ばれ、 細胞周期 制御、 免疫 ?答、 シグナル?達 といった細胞中の??な?きに?わる機構である。この「ユビキチンを介した タンパク質分解 の?見」の功績により ア?ロン?チカノ?バ? 、 アブラム?ハ?シュコ 、 ア?ウィン?ロ?ズ の3人が 2004年 ノ?ベル化?賞 を受賞した。

プロテアソ?ムは全ての?核生物と 古細菌 が有しているが、古細菌のものは?核生物に比べはるかに?純である。本稿では主に?核生物のプロテアソ?ムについて解?する。

26Sプロテアソ?ム [ 編集 ]

26Sプロテアソ?ムは、 プロテア?ゼ 活性を有する筒?の20Sプロテアソ?ムにその蓋（ふた）のような役割を果たす19S複合?が2つ結合したもので、「ダンベル型」と呼ばれることもある。それに?して20Sプロテアソ?ムの?端に11S複合?がそれぞれ結合したものは?フットボ?ル型?と呼ばれる。

• 20Sプロテアソ?ム （CP:core particle）

20Sプロテアソ?ムはα1～7の7分子から構成されるαリングと、β1～7の7分子から構成されるβリングが、αββαの順に積み重なった筒?構造をしている。空洞になった部分はタンパク質分解の場となっており、β1、β2、β5がそれぞれ トリプシン ?、 キモトリプシン ?、ペプチジルグルタミルペプチド加水分解（PGPH）活性という異なる ?媒 活性を?揮する ^[2] 。通常20Sプロテアソ?ム??の?態ではαリングが閉じており、基質が中に入ることはできない。20S proteasome分子集合には、PAC1, 2, 3, 4(Pba1, 2, 3, 4), Ump1の分子シャペロンにより、正しく形成される。

• 19S複合? （RP:regulatory particle, PA700）

筒?の20Sプロテアソ?ムの?端に結合し、蓋のような役割を果たす。19S複合?はさらにbase（基部）とlid（蓋部）に分けられる。baseは Rpt1～6とRpn1～2の計8分子のタンパク質から構成され、20Sプロテアソ?ムのαリング開口制御、標的タンパク質のアンフォ?ルディングに?わっている。lidはRpn3,5～9,11,12の計8分子のタンパク質から構成されており、?ユビキチン化反?に?わっている。また、baseとlidのつなぎ目にはRpn10サブユニットがあり、蝶番（ちょうつがい）的な役割?びに標的タンパク質の認識?捕捉に?わっている。

• 11S複合?（PA28）

11S複合?は上記の19S複合?と同?に20Sプロテアソ?ムの?端に結合する能力を有する8量?である。ATPase活性を有するサブユニットは含まず、短いペプチドの分解に寄?する。

免疫プロテアソ?ム [ 編集 ]

ウイルス感染などにより IFNγ が産生されると、これに?答してβ1i、β2i、β5iの3種類の サブユニット が誘導される。これらは20Sプロテアソ?ムのβ1、β2、β5と入れ替わり、すなわちプロテア?ゼ活性部位がそっくり入れ替わり、免疫プロテアソ?ムと呼ばれるプロテアソ?ムを形成する。

また、IFNγはPA28(proteasome activator) 複合?を誘導する。このPA28複合?は19S複合?と同?に20Sプロテアソ?ムと結合する。分解されたペプチド?片の排出を促進することがその役割と考えられており、19S複合?-20S免疫プロテアソ?ム-PA28複合?の3つにより形成されたプロテアソ?ム（ハイブリッドプロテアソ?ム）は MHCクラスI により抗原提示される際に都合の良いペプチド?片を生じると考えられている。

タンパク質分解メカニズム [ 編集 ]

ユビキチン-プロテアソ?ムシステムの大まかな流れ [ 編集 ]

1. 標的タンパク質がユビキチンにより標識される。詳しくは ユビキチン を?照。
2. 標的タンパク質に結合したユビキチン鎖が19S複合?に結合する。
3. 標的タンパク質からユビキチン鎖を切り離す。切り離されたユビキチンは再利用される。
4. 標的タンパク質の立?構造を解き（アンフォ?ルディング）、20Sプロテアソ?ム?に送り?む。
5. βリング?部のプロテア?ゼ活性により標的タンパク質は分解される。

ユビキチン非依存的なタンパク質分解 [ 編集 ]

プロテアソ?ムによるタンパク質分解はほとんどの場合ユビキチンによる標識を必要とするが、必ずしもそうではない。例外として最もよく知られている分子が オルニチンデカルボキシラ?ゼ （ODC）である ^[3] 。細胞周期の制御に??しているp53もユビキチン非依存性の分解?路が存在するが、この分子はユビキチン依存的な分解が行われる ^[4] 。

プロテアソ?ムによる分解の意義 [ 編集 ]

プロテアソ?ムと同じく細胞?蛋白質の分解を司るものとして リソソ?ム が知られているが、リソソ?ムは蛋白質を分解して他の新しい蛋白質を合成するための材料を供給することを目的としているのに?し、プロテアソ?ムは目的蛋白質を特異的に分解し、細胞?から除去することを目的としている。

プロテアソ?ムを介した細胞周期?シグナル?達の制御 [ 編集 ]

プロテアソ?ムは細胞周期?シグナル?達の制御においても重要な役割を果たしている。以下にその具?例を示した。

Nuclear factor κB(NF-κB)?路の活性化 [ 編集 ]

??因子 NF-κB は炎症?連遺?子の活性化に??するタンパク質である。そのアミノ酸配列中には 核?移行シグナル (nuclear localization signal;NLS)を有しているが、通常はinhibitor of κB(IκB)によりNLSがマスクされているため 細胞質 に保持されている。しかし、何らかの刺激(炎症性刺激、酸化 ストレス 等)が細胞に入ることによりIκBのリン酸化が生じるとIκBはユビキチン?プロテアソ?ム系を介した分解を受ける。IkBが外れてフリ?になったNF-κBは核?移行した後にDNAとの相互作用により??亢進を行う。

細胞周期におけるプロテアソ?ムの?? [ 編集 ]

細胞周期の回?には サイクリン と サイクリン依存性キナ?ゼ (CDK;cyclin dependent kinase)の複合?が重要な役割を?っている。細胞周期の回?は G1 → S → G2 → M期 の順に進行し、例えばG1→Sの進行には サイクリンE / CDK2 が寄?している。G1期にはサイクリンEの?現が上昇して細胞周期の回?を進めるが、S期に入るとサイクリンEはリン酸化を受けプロテアソ?ムにより分解を受けることが知られている。

また、上記とは反?にCDKのキナ?ゼ活性を阻害して細胞周期を負に制御するCDKインヒビタ?（ p21 、 p27 など）も、プロテアソ?ム依存的に分解されることで?現量の制御を受けるものが多く、サイクリン-CDKと協調して細胞周期の秩序だった進行やチェックポイント機構の制御に重要な役割を?っている。

細胞周期の回?に??する ユビキチンリガ?ゼ として APC/C (anaphase-promoting complex/cyclosome)とSCF(Skp1-cullin-F-box)が知られており、2大ユビキチンリガ?ゼといわれる。M期の細胞周期の回?にAPC/Cが??しており、その他の時期にSCFが??している。また、サイクリン/CDK2の抑制に?くp53の分解に MDM2 (murine double minute2)が??している。

HIF-1αの分解 [ 編集 ]

??因子である 低酸素誘導因子 hypoxia inducible factor(HIF)-1αは低酸素?態において誘導される蛋白質である。HIF-1αは 誘導型一酸化窒素合成酵素 iNOS(inducible NO synthase)や 血管?皮?殖因子 VEGF(vascular endothelial growth factor)等の??促進に??し、癌における 血管新生 などに??しているが、正常酸素?態ではHIF-1αは プロリン ?基が水酸化を受け、プロテアソ?ムによる分解へ導かれる。

古細菌におけるプロテアソ?ム [ 編集 ]

現在調べられている全ての古細菌はプロテアソ?ムを持つ。最初に構造が決定されたプロテアソ?ムは、?核生物のものではなく、古細菌 T. acidopilum のものであった。?核生物と同?、タンパク質分解を?っている。ユビキチンシステムの遺?子も一部の古細菌から見出されているが、?態は不明である。

大まかな20Sプロテアソ?ムの構造は?核生物型とほぼ同一である。ただしサブユニット構造ははるかに?純で、α分子ホモ7量?から構成されるαリングとβ分子ホモ7量?から構成されるβリングがαββαの4層に重なった構造をしている。また、26Sプロテアソ?ムはRpnを持たず、Rpt6分子よりなる蓋部を備えたTαββαTの?な構造をとることが明らかになっている。

なお、 ?正細菌 ではアクチノマイセス目が古細菌のものに似たプロテアソ?ムを有している。アクチノマイセス目は?正細菌のタンパク質分解システムも同時に備えており、なぜ?正細菌の中でアクチノマイセス目のみがプロテアソ?ムを持っているのかは不明である。ただし、 結核菌 においては病原性に??することが示されている。

プロテアソ?ム阻害? [ 編集 ]

26Sプロテアソ?ムを阻害する ボルテゾミブ が、血液癌の一種である 多?性骨?腫 に有?であることが報告され、抗癌?として臨床?用されている ^[5] 。

出典 [ 編集 ]

?考文? [ 編集 ]

• ユビキチン-プロテアソ?ム系とオ?トファジ? 共立出版『蛋白質 核酸 酵素』?刊?

?連項目 [ 編集 ]

• 小胞?
• アポト?シス
• ウエスタンブロッティング

外部リンク [ 編集 ]

• プロテアソ?ム - ?科??典