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アロイス?アルツハイマ?
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アルツハイマ?病
(アルツハイマ?びょう、
英
:
Alzheimer's disease
、略:
AD
)とは、通常、ゆっくりと始まり、徐?に?化していく
神??性疾患
である
[1]
。
認知症
の60~70%の原因となっている
[1]
[2]
。最も一般的な初期症?は、最近の出?事を思い出すことが難しくなることである
[3]
。進行すると、
言語障害
、
見?識
障害(迷子になりやすいなど)、
?分の落ち?み
、
意欲
の低下、
自己否定
、
行動障害
などの症?が現れる
[1]
。病?が?化すると、家族や社?から引きこもることが多くなる
[4]
。徐?に身?機能が失われ、最終的には死に至る
[5]
。進行の速さは??であるが、診?後の一般的な余命は3年から9年である
[6]
[7]
。
アルツハイマ?病の原因は十分に解明されていない
[4]
。?症には多くの環境的、遺?的危?因子が?連している。最も?い遺?的危?因子は、
APOE
の
?立遺?子
によるものである
[8]
[9]
。その他の危?因子としては、
頭部外傷
の?往、臨床的
うつ病
、
高血?
などがある。本疾患は、
アミロイド斑
、神?原線維?化、
??
の
神?細胞
結合の消失に大きく?連している
[5]
。暫定的な診?は、病?と認知機能?査に加え、
?用?像?理
や
血液?査
を行い、他の可能性のある原因を除外することで行われる
[10]
。初期症?は通常の老化と間違われることが多い
[4]
。確定診?には?組織の?査が必要であるが、これは死後にしか行えない
[5]
。良好な
?養
?態、身?活動、社?との?わりは、一般的に加?に有益であることが知られており、これらは認知機能の低下やアルツハイマ?のリスク低減に役立つ可能性があり、2019年にはこれらの可能性を?討する臨床試?が進行中であった
[5]
。リスクを低下させることが確認されている?やサプリメントもなかった
[11]
。2021年にアルツハイマ?の根本的な原因に作用する新?「アデュカヌマブ」が初めて承認されたが、病?の進行を食い止めるだけで、失われた?機能は回復しない
[12]
。
一時的に症?を改善するものはあるが、その進行を止めたり元に?したりする治療法はない
[1]
。罹患者はますます他人の援助に?るようになり、多くの場合、介護者に負?がかかる
[13]
。そのプレッシャ?は、社?的、心理的、身?的、??的な要素を含んでいる
[13]
。運動プログラムは、
日常生活動作
に?して有益であり、??を改善できる可能性がある
[14]
。認知症による行動上の問題や精神病は抗精神病?で治療されることが多いが、ほとんど?果がなく、早期死亡のリスクが高まるため、通常は推?されない
[15]
[16]
。
2020年現在、世界には約5,000万人のアルツハイマ?病患者がいるといわれている
[17]
。65?以上で?症することがほとんどであるが、最大で10%が30代から60代半ばの方が?症する早期?症型である
[5]
[18]
。65?以上の高?者の約6%が罹患し
[4]
、男性よりも女性の方が多く罹患している
[19]
。
アルツハイマ?型認知症
は、1906年にドイツの精神科?で病理?者の
アロイス?アルツハイマ?
が初めて報告した病名にちなんで命名された
[20]
。アルツハイマ?型認知症が社?に?える??的負?は大きく、全世界の年間コストは1兆米ドルと推定されている
[17]
。アルツハイマ?型認知症は、現在、
米?における死因の第7位
にランクされている
[21]
。
?史
[
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]
世界で最初にアルツハイマ?病と確認された患者のアウグステ?デ?タ?
「アルツハイマ?病」の名は、最初の症例報告を行った
ドイツ
の精神科?
アロイス?アルツハイマ?
に由?している。アルツハイマ?は、「レビ?小?型認知症」にその名を?す
フレデリック?レビ?
とともに
ミュンヘン大?
で、ドイツ精神??の大家
エミ?ル?クレペリン
の指導のもと?究活動に?事していた。アルツハイマ?は、1901年に嫉妬妄想などを主訴としてはじめてアルツハイマ?の元を訪れた、世界で最初に確認された患者アウグステ?デ?タ?(女性) (
?
:
Auguste Deter
) に?する症例を、1906年にテュ?ビンゲンのドイツ南西???で?表した。?症時アウグステ?デ?タ?は推定46?であった。アウグステ?デ?タ?は56?で死亡した。また、翌年『精神??および法精神??に?する?合?誌』に論文を?表した。?時は認知症のほとんどは梅毒によると考えられていたが、初老期に?症し、進行性に記憶障害と妄想を主?とする認知症を呈し、剖?の結果病理?的に老人斑と神?原線維?化を認めた病?をアルツハイマ?病 (AD) として分離した。その後、この症例はクレペリンの著述になる精神??の?科書で大きく取り上げられ、「アルツハイマ?病」として?く知られるようになった。最初の症例が40代後半 - 50代前半と若年?症であったことから(アルツハイマ?による初診時51?)、アルツハイマ?病は初老期の認知症として、よくある老年期 (senile) 認知症とは?別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理?的?究から、同一のものであるとの結論に至った。アウグステ?デ?タ?は2012年に
プレセニリン1
(PSEN1、
γセクレタ?ゼ
)?異の保因者であったことが判明した
[22]
。
文部科?省
科?技術政策?究所によれば、2030年までにアルツハイマ?病の進行を阻止する技術が開?されるとしている
[23]
。
分類
[
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]
アルツハイマ?病は?症年?で65?を境に早?型 (
英
:
early-onset Alzheimer's disease
) と晩期?症型(65?以降)とに大別される。早?型のうち18?から39?のものを若年期認知症、40?から64?のものを初老期認知症という。
早?型アルツハイマ?病は常染色?優性遺?を示す家族性アルツハイマ?病(
英
:
familial AD
、FAD)である。原因となる点?異は第21染色?上の
アミロイド前??蛋白質
(APP) 遺?子、第14染色?上のプレセニリン1遺?子 (PSEN1) および第1染色?上のプレセニリン2遺?子 (PSEN2) に見出されている。家族性アルツハイマ?病で最も多いのはPSEN1遺?子の?異である。
プレセニリン
はγセクレタ?ゼ複合?の主要構成成分である。家族性アルツハイマ?病はアルツハイマ?病のおおむね1%以下と推定されており、大部分のアルツハイマ?病は晩期?症型で家族?のない孤?例のアルツハイマ?病である。晩?型アルツハイマ?病では第19染色?の
アポリポタンパクE
(
英語版
)
(ApoE)の
多型
であるε4?立遺?子が?症を促進する危?因子になることが確認されている。
疫?
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]
?症率
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]
世界中の23の?究を基にしたメタ分析によると、アルツハイマ?病の年間?症率は、90?まで
指???
的に?加する。
マサチュ?セッツ州
ボストン
東部での調査では、年間?症率は、0.6%(65 - 69?)、1.0%(70 - 74?)、2.0%(75 - 79?)、3.3%(80 - 84?)、8.4%(85? -)となっている。
遺?の??
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]
家族性アルツハイマ?型認知症の原因遺?子と?連遺?子
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]
1980年代以降、家族性アルツハイマ?型認知症(FAD)の大家系について
連鎖解析
がなされ、
染色?
上の?心領域を絞り?み、原因遺?子の同定を目指す?究が始まった。FADの原因遺?子は複?あり、浸透率がほぼ100%である3つの原因遺?子と1つの?連遺?子が同定されている。3つの原因遺?子は21番染色?のアミロイド前??蛋白 (APP) 遺?子、14番染色?のプレセニリン1遺?子、1番染色?のプレセニリン2遺?子であり、1つの?連遺?子はアポリポ蛋白E遺?子である。FADの頻度は全アルツハイマ?病のうち1%程度であり、その多くは常染色?優性遺?の形式をとる?一遺?子疾患であるが一部に常染色?劣性遺?の形式を取るものがある。
上記の原因遺?子や?連遺?子の異常がなかったとしても親族にアルツハイマ?病の患者がいる場合、多少罹患のリスクが上昇するといわれている。特に50 - 54?に本症を?症した身?がいる場合、本症を早期?症する危?は約20倍に上るというデ?タがあり、家族集積性がある。このようなアルツハイマ?型認知症は多因子遺?子疾患である。
- APP遺?子の?異
家族性アルツハイマ?型認知症の10%弱を占めるのがAPP遺?子のアミノ酸置換を伴うミスセンス点?異である。APP遺?子の点?異が認められる部位はγセクレタ?ゼで切?されるγ切?部近傍の?異(ロンドン型)やβセクレタ?ゼで切?されるβ切?部近傍の?異(スウェ?デン型)などが知られている。Aβ?部のアミノ酸配列に影響をあたえる?異はアミロイドアンギオパチ?を起こしやすくなる。またAPP遺?子量または?現量の量的?果によってもアルツハイマ?病は起こりえる。この病態にダウン症も含まれる。
孤?性アルツハイマ?型認知症の?連遺?子
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]
孤?性ADに?してはApoE遺?子多型以外、明らかな?連遺?子がなかなか見つからなかった。
ゲノムワイド?連解析
の結果、いくつかの?連遺?子が報告された。ApoE遺?子多型が最も再現性をもって報告されている。比較的再現性をもって?出される?連遺?子候補にはCR1、BIN1、CLU、PICALM、MS4A4/MS4A6E、CD2AP、CD33、EPHA1、ABCA7があげられる。特に第8染色?上のCLU(ApoJ)遺?子、第1染色?上のCR1遺?子、第11染色?上のPICALM遺?子が特に再現性が高いといわれている。
PICALM遺?子はCALM蛋白質をコ?ドしており、細胞膜上に存在するγセクレタ?ゼをエンドサイト?シスで取り?むアダプタ?分子と考えられている
[25]
。
孤?性アルツハイマ?型認知症の環境要因
[
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]
多因子遺?子疾患である孤?性ADでは遺?子以外に?症に??する環境要因がある。最大のリスクは加?である。またアルツハイマ?型認知症の家族?も孤?性アルツハイマ?型認知症のリスクになる(?症年?が家族性アルツハイマ?型認知症と異なる)。?症のリスクを上昇させるものとしては
?血管障害
、2型
糖尿病
、
高血?
、
喫煙
、
肥?
、頭部外傷などが?げられている。2013年現在、高コレステロ?ル血症に?しては論?中である。たとえば、アルツハイマ?病罹患リスクは、
糖尿病
患者では1.3 - 1.8倍に、特にApoEe4アリルが伴う糖尿病の場合は、5.5倍に?加すると報告されている
[26]
。本症を含む認知症の?症危?因子の詳細は、
認知症#危?因子
を?照。
逆に?症リスクを低下させるものとしては?育(知的生活習慣)、余暇活動、
地中海食
[27]
、肉?的活動などがあげられている。エストロゲンとNSAIDsもAD?症を抑制的に?いている可能性が報告されているが、副作用の問題で?際的ではないと考えられている。
生活習慣上の危?因子
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]
- 食習慣
:魚(
EPA
?
DHA
などの
脂肪酸
)の?取、野菜果物
[28]
(
ビタミンE
?
ビタミンC
?
βカロテン
など)の?取、赤ワイン(
ポリフェノ?ル
)の?取などが本症の?症を抑えることが分かっている。1日に1回以上魚を食べている人に比べ、ほとんど魚を食べない人は本症の危?が約5倍であるというデ?タがある。米?の加??究所は「精製された炭水化物(例えば白い砂糖)は問題を起こす可能性がある」と述べている
[29]
。また、「
パプアニュ?ギニア
のキタヴァ島(
トロブリアンド諸島
)では、イモ(
タロイモ
、
ヤムイモ
)、
ココナッツ
、魚を食べるが、空腹時の
インスリン
濃度は低く、認知症は見られない」とする報告がある
[30]
。
- 運動習慣
:有酸素運動で
高血?
や
コレステロ?ル
のレベルが下がり、?血流量も?すため?症の危?が減少する。ある?究では、普通の?行速度を超える運動?度で週3回以上運動している者は、全く運動しない者と比べて、?症の危?が半分になっていた。
- 知的生活習慣
:テレビ?ラジオの視?、
トランプ
?
チェス
などのゲ?ムをする、文章を?む、?器の演奏、
ダンス
などをよく行う人は、本症の?症の危?が減少するという?究がある。
- たばこ
:自らタバコを吸う(能動喫煙)だけではなく、非喫煙者であってもタバコから出る有毒物質(受動喫煙)の影響を受け?症率が高まる
[31]
。
喫煙に?する議論
[
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]
喫煙
が本症の危?因子か否かについては、これまで議論があった。喫煙を含む
ニコチン
の?取がニコチン性アセチルコリン受容?より
ドパミン
神?系に作用し、アルツハイマ?型認知症の?症を減少させるという?もあった
[32]
が、後に、この?を唱える?究??がたばこ産業から資金を受け取っていた事?が暴露された
[33]
。
この?は、喫煙自?が他の疾病リスクを高める性質があるほか、複?の大規模な
コホ?ト
?究?症例?照?究などによって、現在では否定されている
[34]
。19の疫??究のメタ分析
[35]
では、喫煙により本症の?症のリスクが1.79倍に有意に上昇するという結果が得られている。
睡眠不足との?連
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]
アルツハイマ?病の原因として、??でのアミロイドベ?タ (Aβ) の蓄積が考えられているが、アメリカワシントン大?などの?究チ?ムが、2009年に行ったマウスを使った??で、次の結果を明らかにした。
- 睡眠中Aβが減少し、起床中に蓄積する。
- 睡眠時間の短いマウスはAβの蓄積が進行し、不眠症改善?を?えると改善した。
臨床像
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]
- 加?による記憶障害だが、ADではない
- ときどき物事を忘れる
- 物を間違えた場所に置く
- ちょっとした短期記憶の喪失
- 詳細について?えていない
- 初期AD
- もの忘れのエピソ?ドを?えていない
- 家族や友人の名前を忘れる
- ごく親しい友人や人間?係の?化だけにしか?づかない
- 屋外の慣れ親しんだ?況で混?する
- 中期AD
- 最近知った情報を思い出すのがとても困難
- 多?の?況で混?する
- 睡眠問題
- 現在いる場所が分からない
- 後期AD
- 思考能力の劣化
- ?話の問題
- 同じ?話を繰り返す
- 暴力的、不安、パラノイド
典型的なアルツハイマ?型認知症では初期は?側
側頭葉
病?に??して近時記憶障害(HDS-RやMMSEでは?延再生障害)、時間の見?識障害で?症する。病識は初期から低下し、取り繕いなどもみられる。中期になると側頭頭頂葉連合野や前頭連合野が障害され
高次機能障害
や
?行機能障害
が出現する。よく認められるのが健忘
失語
(語健忘、失名?)である。名詞が出てこないため「あれ、それ」といった代名詞ばかりの?話や?連のない話題の繰り返しなどが多くなる。話も回りくどくなる。
失行
(
時計描?試?
で平面?形が描けない構成失行や、着衣失行の他、リモコンを使えない、お湯をわかせない、ATMを使えない)、
失認
(視空間失認で迷子になる、血??係を間違える、左右を間違える)といった症?も認められるようになる。?行機能障害(?立を考えて必要な食材 を買い複?の料理を作る、電話で用件を聞きメモをとって課題を?行する、お金を振?むなど)によって仕事や社?生活、家事を円滑に遂行できなくなり自立困難となり、要介護となっていく。周?への無?心さが目立ち、?夜逆?、被害妄想(
もの?られ妄想
)、
不?
、?早、
徘徊
といった
BPSD
も伴うことが多くなる。BPSDは環境要因の影響を受けることが多い。末期になり?範な大?皮質が障害されると判?力は高度に低下し、人格は?化し、コミュニケ?ションも不良となりやがて失外套症候群となっていく。また時に
てんかん
を合?する。
前述のようにアルツハイマ?病の病?の進行は大きく3段階に分かれる。根本的治療法のない病?なので下記のように慢性進行性の?過をとる。
- 第1期
- 記銘力
低下で始まり、?習障害、
失見?識
、感情の動?が認められるが、人格は保たれ、ニコニコしており愛想はよい。
- 第2期
- 記憶
、
記銘力
のはっきりとした障害に加えて
高次機能障害
が目立つ時期で、
病理?
的な異常が
前頭葉
に?著なことを反映して視空間
失認
や地誌的
見?識障害
が見られる。この時期には、外出すると家に?れなくなることが多い。更に周?に無頓着となったり徘徊や夜間
せん妄
もみとめられる。特に初老期?症例では、感?
失語
、構成
失行
、?念失行、?念運動失行、着衣失行などの高次機能障害も稀ではない。
- 第3期
- 前頭葉症?、
小刻み?行
や前傾姿勢などの
運動障害
もみられ、最終的には
失外套症候群
に至る。
非典型例のアルツハイマ?型認知症
[
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]
非典型例ではロゴペニック型原?性進行性失語など
原?性進行性失語
や後部皮質萎縮の臨床?過で病理診?がアルツハイマ?病になるものもある。
- 後部皮質萎縮症
[注? 1]
を呈する症候群
1988年にベンソンらが視?機能の障害が緩徐に進行する症候群として報告した。視?性失認、構成障害、環境失認、
ゲルストマン症候群
、
バリント症候群
、超皮質性感?失語を認める。病識は比較的保たれ、
記憶障害
は前景にたたず、大?後方の萎縮を伴う。7割程度は病理?的にアルツハイマ?病であるが、
レビ?小?型認知症
、
大?皮質基底核?性症
、家族性致死性不眠症など多彩である。
- ロゴペニック型原?性進行性失語症
2004年にGorno-tempiniが進行性非流暢性失語(PNFA)や意味性認知症(SD)と異なる
原?性進行性失語
(PPA)の3つの目のサブタイプとして提唱した?念である。診?のためにはPPAの診?基準を?たし、さらに3つに分類する手順を踏む必要がある。自?語と呼?に喚語障害と音韻性錯語(文法的な間違いはないが、喚語障害が?く、そのため何度も間合いが入りながらゆっくりとした?話になる)と文と句の復唱障害である。除外診?としては「?著な初期のエピソ?ド障害」があげられているが本症候群は病理?的にはアルツハイマ?病となることが多い。
症?
[
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]
アルツハイマ?型認知症では病?の進行が海馬を含む側頭葉?側部に始まり、次第に側頭頭頂連合野や前頭連合野に及んでいく。この病?の進行にしたがって??な症?が認められる。見?識障害、記憶障害、頭頂連合野に?連する症?(構成失行、着衣失行、視空間失認)、言語障害などの中核症?とBPSDが知られている。取り繕いを示すように頭を振る仕草はアルツハイマ?型認知症を示唆する?候である
[37]
[38]
。またアルツハイマ?型認知症では
頭頂連合野に?連する症?
が重要である。頭頂連合野は視空間認知や言語といった重要な機能に?わっている。このため頭頂連合野に病?が?がると空間認知が障害され、?形が正しく模?できない、服を正しく着ることができない、空間を正しく認識できないとった失行や失認が認められるようになる。
生活機能障害
[
編集
]
生活機能障害とは日常生活上の障害である。明らかな運動障害や感?障害を伴わないことが一般的である。??は?症?(
失行
?
失認
)と呼ばれた固有の局所病?に呼?する症候も含まれる。原因は主に局所性の?障害にあると示唆されるが、??の?範?な病?や複?の障害器官が??してもよい。介護者の負?という?点からはBPSDと生活機能障害は非常に重要である。食事?更衣?移動?排泄?整容?入浴といった
日常生活動作
も含まれる。生活機能障害という?念を客?的に評?することのできる確立した方法がない。
見?識障害
[
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]
アルツハイマ?型認知症の見?識障害は時間、場所、人物の順番で障害されていく。時間の見?識障害は記憶障害が?度のうちから認められる。病?が頭頂連合野に及ぶと、頭頂連合野は視空間認知機能に?わることから、空間認識が?くなり場所の見?識障害が認められるようになる。病?が側頭連合野に及ぶと人物の失見?識が起こる。大まかには?症は時間の見?識障害、中等症は場所の見?識障害、重症は人物の見?識障害が認められる。
記憶障害
[
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]
アルツハイマ?型認知症では
記憶障害
のうち特に、
エピソ?ド記憶
が障害されやすい。エピソ?ド記憶には
海馬
と嗅?皮質が重要である。嗅?皮質は海馬と大?新皮質を橋渡しする役目があり、記憶は海馬から嗅?皮質を通って大?皮質に蓄えられていく。しかしアルツハイマ?型認知症では早期から嗅?皮質が障害されるため、記憶を大?皮質に蓄えることができなくなる。また??回後部や楔前部はエピソ?ド記憶の再生に重要な部位であり、この領域の障害によって思い出すことが困難になる。このためアルツハイマ?型認知症では記憶の記銘と想起の?方が障害される。エピソ?ド記憶の中でも最近の記憶である近時記憶の障害が先に現れることになる。症?としては、
- 予定をすっぽかす
- 前日食べたものを思い出せない
- 思い出すのに時間がかかる
- 物の置き忘れ
- 最近の出?事自?をまるごと忘れる
といった症?が先に現れる。?時記憶、遠隔記憶、手?き記憶は早期には保たれる。HDS-RやMMSEでは?時再生は保たれ、?延再生での失点が早期から目立つ(5物品、4桁逆症など)進行するとやがて遠隔記憶、手?き記憶も失われる。
言語障害
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言語障害(
失語
)は頭頂連合野に?連する症?のひとつである。左半球側頭葉頭頂連合野へ?がる病?に??して、自?話においてまず喚語困難、呼?の障害が目立ってくる。「あれ」などの指示代名詞が多用され、名?が出てこなくて用途などで代用する迂回表現がよくみられる。理解と復唱は比較的よく保たれ、自?話では流暢で構音も保たれ、健忘
失語
(語健忘、失名?)に近い失語になる。進んでくると語彙の減少に伴い話の?容は具?性に欠き、唐突に自?的に今の話題とは無?係な話を切り出し、割り?む。記憶障害も手?って何度も同じ話のくだりを繰り返すようになる。??的理解の障害が進むと超皮質性感?失語?の言語障害へと?化していくこともある。同時に?解や書字も障害され、病?の伸展に伴いウェルニッケ失語に似た失語に進む。高度のアルツハイマ?型認知症となる頃には?話は減少していく、話しかけると復唱が割合保たれていて、こちらが話しかけた短い言葉をそのまま復唱し、末尾だけ「を食べています」、「しています」などの?話になる。さらに進行すると?話もほとんどなくなる。
視空間認知障害
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編集
]
視空間認知障害
は頭頂連合野に?連する症?のひとつである。頭頂連合野への病?の?大により複?の?象物の位置?係あるいは?象と自身との?係、空間の中での自分の位置?係の把握が難しくなる。診?基準では具?的に物?失認、相貌失認、同時失認、失?を含む空間認知の障害をあげられている。?形模?は重ねた五角形は模?できても立方?模?が難しくなる。また位置?係、?行きの感?も障害され、車庫入れ、冷?庫の中への食品の詰め?み、?手指で作る鳥の形の模倣などから異常を推察することもある。中期以降は地誌的記憶障害、道順障害などがみられる。
また着衣ではベストなど袖のない服などの袖通しに躊躇し、ズボンのポケットを?りに前後上下を決めて履くなど、前後左右、表裏の認識が困難になる。症?が進むと、遂行機能障害が加わり、冷?庫など?容が外から見えないと中に食べ物が入っていることがわからなくなり、食べ物がないと探して?いたり、住み慣れた家の中でも迷う、玄?から出ると家に入れない、トイレにたどり着けずに排泄といったような?著な生活障害を呈する。
遂行機能障害
[
編集
]
遂行機能は目的を持った一連の行動を自立して有?に成し遂げるための機能である。
手段的日常生活動作
(IADL)との?連が深い。診?基準では具?的には推論、判?、問題解決能力の障害が?げられている。前頭前野の病?の?大により、目標の企?、計?の立案と?行、結果を判定し自身の行動を調節するこれら遂行機能が失われ、
遂行機能障害
が起こる。早期には日常動作の段取り?要領の?さで始まるためあまり目立たたない。作業が?くなったと周?が感じている程度のことが多い。進行すると得意とする作業でも失敗する。本人からの?取は困難になってくる。例えば和裁の失敗をするようになっても本人は「もう縫う必要がないからやめた」と言い、料理の失敗は「あまり食べないので作らなくていい」といった?言をする。行?そのものが?調になるが、やがてそういった行?自?を行わなくなる。家族から「そういえば昨年から漬物を漬けなくなった」といったエピソ?ドが?取される。ガスからIHに替えるとすぐに使わなくなり、レンジのスイッチが押せなくなり、やがて?日使っていた炊飯器のスイッチも押せなくなる。セルフケアにもその障害は及ぶ。行?は比較的早期から障害されやすい。
精神症?
[
編集
]
アルツハイマ?型認知症の病期によって目立つ
BPSD
は異なっている。比較的病初期からあるいは先行してうつ(20?40%)、意欲の低下や
アパシ?
(40?70%)がみられる。うつは悲?感や自責の念が?くみられないのが特?である。
?度認知障害
(MCI)でのうつ症?の存在はADへの移行を予測できる臨床的マ?カ?であることも報告されている。うつ病の?往や家族?はアルツハイマ?型認知症を中心とする認知症の危?因子とされている。
妄想
、
焦燥
も早期のアルツハイマ?型認知症でよくみられる症?である。身近なものを?られた(物?られ妄想)、家族が自分を追いだそうといじわるしている(迫害妄想)などが主たる介護者に向けられる。また診察室で座っていられない、診察室で付き添いの家族に?して大?をあげるなどの焦燥、興奮も初期から認められる。
この他、徘徊、不?に代表されるような異常行動や
睡眠障害
も初期から中期かけて?加する。
幻?
?幻視は初期には?%程度と少ないが中期移行ではしばしば認められる。また幻?は肺炎や周術期に伴って高?者ではしばしば認められる。
パ?キンソン症候群
[
編集
]
アルツハイマ?病では症?の進行とともに
パ?キンソン症候群
が認められる。2004年のScarmeasらの474名のアルツハイマ?病の?討では病初期でも?物誘?性ではない運動障害が13%に認められ、13年後には36%で運動障害が認められた
[39]
。アルツハイマ?病におけるパ?キンソン症候群の責任病?は明らかになっていない。アルツハイマ?病の18~55%で病理?的に
レビ?小?
が認められている
[40]
。また
?質
に
レビ?小?
が認められるアルツハイマ?病は運動障害に頻度が高いという報告もある
[41]
。一方で?質にレビ?小?がなくとも運動障害があった例も報告されている
[42]
。アルツハイマ?病で認められるパ?キンソン症候群は?質病?であったり、?質以外の中?から大?皮質へ投射するドパミン系の障害などの病?であったり
[43]
、?質神?細胞の神?原線維?化やこの部位の
老人斑
の存在が??している可能性がある
[44]
。
病理
[
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]
アルツハイマ?病における基本的病理?化はAlois Alzhaimer自身により1911年の論文において詳しく記載されている。アルツハイマ?病?病?の特?として神?細胞の?性消失とそれに伴う大?萎縮、
老人斑
の多?、
神?原線維?化
(
英
:
neurofibrillary tangle
、NFT)の多?の3つがあげられる。1980年代に老人斑がアミロイドβ蛋白(Aβ)の凝集蓄積であること、NFTが微小管結合タンパクのひとつである
タウ
が凝集線維化したものであることが明らかになった。FADの原因となる
アミロイド
前??蛋白遺?子?異、プレセニリン遺?子?異のいずれもAβの産生亢進を誘導することが判明している。
アルツハイマ?型認知症の生化?
も?照。
老人斑
[
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]
老人斑
は鍍銀染色で濃染する??10から100マイクロメ?トルほどの斑?の構造物である。
細胞外に存在する。
アルツハイマ?病では大?皮質に大量の老人斑が出現する。老人斑はAβの凝集蓄積により形成されるが、ある程度以上の大きさと密度をもつ蓄積の場合、老人斑?とその周?にある
神?突起
の?性が生じる。?形神?突起の半?以上においてNFTとそう痒のタウの凝集蓄積が生じている。Aβの蓄積は斑?構造、綿屑のようなもの、まばらな蓄積など??な形態をとる。Aβは分子量約4kDの小さな蛋白質で38 - 43個のアミノ酸からなり、695 - 770個のアミノ酸からなる1回膜貫通型のアミロイド前?蛋白 (APP) からプロテア?ゼにより切りだされて産出される。複?の分子種が知られており、それらの分子種は性質の違いからC末端が短いAβ40と長いAβ42に大別される。Aβの産出自?は生理的な現象である。Aβ40は水に溶けやすく、凝集、蓄積を生じにくいのに?してAβ42は凝集傾向が?い。老人斑形成の過程においてはAβ42の沈着が先行し、後の段階でそれに?き?まれるようにAβ40も沈着すると考えられる。老人斑ではAβの蓄積と?性神?突起形成に加えてグリア細胞の反?が生じている。老人斑の中心部には活性化ミクログリアが集簇をなし、周?部には活性化アストロサイトが老人斑を取り?むように存在する。老人斑は慢性炎症性?化と考えられている。アストロサイトはミクログリアと同?にAβの除去や炎症性因子の産出、それに老人斑という慢性炎症性病?を周?の?組織から隔離する機能を果たしていると推測される。
アミロイド沈着は基本的にアミロイド密度が高い核(または芯)をもつ
典型的老人斑
[注? 2]
と密度の低いび
慢性老人斑
[注? 3]
の2つのタイプがあることが知られている。
神?原線維?化 (NFT)
[
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]
神?原線維?化(NFT
[注? 4]
)は神?細胞の細胞?に生じる?維?の凝集?で、その微細構造は長?10ナノメ?トルのフィラメントが2本ずつらせん?のペアを作った線維の集合?であり、規則的なくびれ構造をもつ。らせん?のペアを作った線維を
?らせん線維
(
PHF
[注? 5]
)という。PHFはタウが重合してβシ?ト構造を形成することによって生じる。PHFを構成するタウは通常のタウと異なり過?にリン酸化を受けている。PHFは細胞質?にありながらプロテア?ゼ耐性である。主要構成蛋白であるタウは神?細胞軸索における微小管の安定化に?わる因子である。タウのC末端には微小管の結合部位がありリピ?ト配列がある。ADでは3Rと4Rの?方の
アイソフォ?ム
からなる。NFTは鍍銀染色陽性でありガリアスブラ?ク染色が用いられることが多い。タウの凝集や蓄積の過程で分子構造が?化するため免疫染色ではエピト?プが消失することもあるので注意が必要である。
アミロイドアンギオパチ?
[
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]
アルツハイマ?病では??質に出現する老人斑に加えて、?血管壁にコンゴ?レッド陽性になるアミロイドが沈着する?血管
アミロイド?シス
(
?アミロイドアンギオパチ?
、CAA)を??する率が高い。これが?出血を起こす原因となっている。特に家族性アルツハイマ?病でAPP遺?子?にAβの?部配列に?異が起こると?アミロイドアンギオパチ?を多?するケ?スが多い。血管アミロイドは中膜と外膜の間の基底膜にまばらに沈着し、進行的に全周性に沈着がみられ平滑筋細胞の消失をもたらす。
アルツハイマ?型認知症病理の時系列
[
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]
病理の時系列解析は主に
ダウン症
患者由?の剖??を用いた?討で明らかになった。ダウン症患者ではアルツハイマ?病の病理?化が30代ころから出現し年?を重ねると共に進行する。アミロイドの沈着は30代から始まり、40?以降で神?原線維?化が出現する。また神?原線維?化がある場合は必ず老人斑を伴うことが明らかになった。ダウン症は第21染色?トリソミ?であるため第21染色?に存在するAPP遺?子が通常の1.5倍存在する。その結果APPのmRNAも通常人よりおおく早?認知症になると考えられている。
合?病?
[
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]
ADに本質的な病?は神?細胞消失、老人斑、NFTである。しかし偶然の合?で考えられる以上にレビ?小?、TDP-43など他の疾患に特?的な病?を合?し、臨床像に影響を?える。病理機序の一部は共通していると考えられる。なお病理診?でレビ?小?型認知症とADが合?した場合はADらしさの高低を優先して判?することになっている。
病?の?がりと病理診?
[
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]
NIA-AAの病理診?の基準
[45]
では大?新皮質の老人斑の密度をCERADの基準で、NFTをBraak and Braak基準(大?皮質の分布の評?)で評?する。またAβの大?皮質から基底核、?幹、小?へ?がる過程をタ?ルらの基準で評?する。これらの評?をABCスコアで評?し、合?病?も合わせて評?する。
原因
[
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]
孤?性AD (SAD) と家族性AD (FAD) ?方の病理?化は極めて類似していることからほぼ同一の過程を?ると考えられている。ADの病態?症機構に?する?究は1990年代に相次いで同定された家族性AD原因遺?子であるAPPとプレセレニリン (PS)、および家族性タウオパチ?原因遺?子?異である微小管結合タンパクであるタウの?究によって目?ましい進展をとげた。アルツハイマ?病の病態?症機構としてはAβの産出の上昇、あるいは分解不全によるAβ蓄積を開始点とするアミロイドカスケ?ド??が最も支持されている。他にはアセチルコリン??、タウ??、グルタミン??、酸化ストレス??、脂質代謝異常、?血、炎症、糖代謝異常といった????が唱えられている。これらの??は排他的なものではなくアミロイドカスケ?ド??を中核として、病期ごとの事象?相互作用などについてそれぞれの側面から?討したものととらえられている。アルツハイマ?型認知症は
多因子遺?性疾患
であり複合的な要因によって?症にいたると考えられている。
想定される病理?的プロセスは?アミロイドの蓄積(CSFアミロイドβ)→シナプス障害(FDG-PETやfMRI)→タウ蛋白蓄積(CSFタウ)、NFT、神?細胞死誘導→?萎縮(MRI)→認知機能低下→臨床症?の順である。この病理?的なプロセスをSperlingらが?式化している
[46]
。近年、APPプロセシングと
プラズマロ?ゲン
産生との相?が指摘されている。
[47]
アミロイドカスケ?ド??
[
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]
アミロイドカスケ?ド??は以下のプロセスからなる。
- Aβ蓄積(老人斑形成)
- タウ凝集?蓄積(NFT形成)
- 神??性(神?細胞死)
APPは各種プロテア?ゼによる切?を受けることで各種のAβ分子種を産出する。主要なAβの分子種としてはアミノ酸?の違いによりAβ40とAβ42が存在しAβ42は高い凝集性から病原性がより?い。PSはAPPの切?
プロテア?ゼ
として知られるγセクレタ?ゼの構成
サブユニット
である。FAD原因遺?子?異の?に70%でPS遺?子に認められている。タウは前頭側頭葉型認知症の原因遺?子としてしられ、?異型タウの過??現 (Tg) マウスはAβ蓄積なしに神??性を起こす。そのためタウの凝集?蓄積のみでも神??性は起こりえる。Aβ蓄積の下流ではタウ非依存的な神??性を惹起する?路も想定される。代表例が、Aβの低分子構造物であるAβオリゴマ?が神?細胞?で毒性を示すというオリゴマ???である。
上記のプロセスで神??性にいたるという??である。重要な点はAβ蓄積を上流と考えたことである。AD?ではAβとタウの?方の蓄積を認めることから、どちらが先に起こる現象であるのか、どちらが病態の中心にあるかという議論があった。正常高?者の病理?的な?討から、Aβの蓄積は認めるが神?原線維?化を認めない症例があること、逆に神?原線維?化を認め老人斑を認めない症例はなかったこと、家族性ADの家系からAβ産生に?係するAPP、PSEN1、PSEN2の?異が見つかったことから、Aβが上流であると考えられるようになった。?初は高度に重合した不溶性の線維型Aβが神?細胞死を起こし認知機能低下を起こすと考えられてきた。しかしアルツハイマ?病剖??でAβ量や老人斑の?加率と認知症?の重症度が相?しない、老人斑の出現部位と神?細胞の?落部位が一致しないという問題点があった。
オリゴマ???
[
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]
2002年にウォルシュらがダイマ?もしくはトリマ?型Aβオリゴマ?がlong-term potentiation(LTP)を低下させるという報告をした。この報告後Aβオリゴマ?の毒性を示した?究が相次ぎ、Aβオリゴマ?が毒性?揮の中心的役割を?うと考えられるようになった。Aβオリゴマ?はその大きさにより各種分子種に分類されており、どのオリゴマ?がアルツハイマ?病の病因となるかは未だ議論がある。Aβの毒性が作用する主要な標的はシナプス後部と考えられている。シナプス後部でAβの毒性を仲介する受容?としては、
プリオン
蛋白、α7-ニコチン受容?、
代謝型グルタミン酸受容?
、
NMDA型グルタミン酸受容?
があげられている。
アルツハイマ?病剖??で生化?的に測定された可溶性Aβの量がシナプス密度と逆相?し、認知機能障害の程度とよく相?する。そのため神?細胞の?性??落よりも先にAβオリゴマ?によるシナプスの機能低下がおこると考えられるようになった。Aβオリゴマ?は?初は老人斑形成過程の中間?と考えられていたが、老人斑にならないAβオリゴマ?も存在する。
タウを主軸とした??
[
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]
タウがアミロイドカスケ?ド??の中で占める位置に?しては未だ確立しておらず、タウがADの主役であるのか、Aβの毒性を仲介するのか、?なる?伴症?であるのかはわかっていない。タウの樹?突起における機能とAβの毒性を仲介する作用より、樹?突起におけるAβとタウの病理を結びつけるタウを主軸とした??も提唱されている。神?細胞の?落や認知症症?とNFTの分布には相??係がある。?立行政法人
放射線???合?究所
は2013年9月19日、??に蓄積した
タウタンパク質
に?して選?的に結合する??であるPBB3(Pyridinyl-Butadienyl-Benzothiazole)と、??に蓄積した
アミロイドベ?タ
(Aβ)に選?的に結合するピッツバ?グ化合物B(PIB:Pittsburgh Compound-B)と、
陽電子?層撮影法
(PET:Positron Emission Tomography) を使用して、タウタンパク質やアミロイドベ?タ(Aβ)が??に蓄積して神?細胞を?死させて、認知症による認知機能??機能の低下させることを、初期から終末期までの?の部位別にタウタンパク質やアミロイドベ?タ(Aβ)の蓄積や進行?態を、?像で可視化して診?する方法を?用化したと?表した
[48]
。
その他の原因の??
[
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]
アセチルコリン??
[
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]
1970年代の??である。アルツハイマ?病では前?基底部の
マイネルト基底核
から大?皮質、そして中隔核やブロ?カの?角?核から海馬?に投射するコリン作動性神?細胞の?性??落が大量に起こる。その結果、大?皮質?海馬への入力が?く障害されるためアセチルコリン量が?著に低下する。この現象はアミロイドカスケ?ド??の下流になる。
感染症原因??
[
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]
神?生物??連誌「Neurobiology of Aging」4月??載の?究では、一般的な呼吸器細菌のクラミジア?ニュ?モニエ (Chlamydia pneumoniae) とアミロイド斑との?連性が、非遺?性アルツハイマ?病患者の?で確認された。
加?に伴う慢性疾患?究を目的とした米フィラデルフィア大?整骨??センタ?の?究者らが、アルツハイマ?病のヒトの?から同細菌を分離し、アミロイド斑素因のないマウスの鼻腔に噴霧したところ、アミロイド斑の沈積が進行し、部分的なアルツハイマ?病のモデルが生じた。この?究は、クラミジア?ニュ?モニエがアルツハイマ?病患者の?の90%に存在するという過去の知見に基づくもので、?究立案者のBrian Balin氏は、同細菌がアルツハイマ?病を引き起こすことを指摘している。
また、?純ヘルペスウイルスを持っていると、アルツハイマ?病になるリスクが2倍になるとする報告がある
[49]
。アルツハイマ?病患者の?からヘルペスウイルスHHV-6AとHHV-7が多く?出されることが報告された
[50]
。
慢性?周炎病原菌のひとつであるジンジバリス菌とその産生物質ジンジパインが患者の?から?見され
[51]
、ジンジパイン阻害?でAβ1-42の生成を阻害、神?炎症を減少させるなどの?果が報告された
[52]
。
アルツハイマ?病患の便をラットに移植する??では、移植されたラットの海馬で
神??生
が減少し認知症の症?が確認されるなど、腸?細菌との?連も考えられている
[53]
。
アルミニウム原因??
[
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]
アルミニウム
イオン
の?取がアルツハイマ?病の原因のひとつであるという?がある。この?は、
第二次世界大?
後、
グアム島
を統治した米軍が老人の認知症の率が異常に高いことに?がつき、
地下水
の?査をしたところアルミニウムイオンが非常に多いことがわかったことによる。雨水と他島からの給水によってその率が激減したこと、また
紀伊半島
のある地域でのアルツハイマ?患者が突出して多かったのが
上水道
の完備により解決したことがその根?とされている。後者も地下水中のアルミニウムイオンが非常に多かったことが示されている。もっともこれらの調査例は、地域の人口動態などの裏付けがない(家族の集積性や崩?過程などを考慮しない)?純比較であり、??や多くの?識??者が支持している?究成果ではないことに注意する必要がある。
日本におけるアルミニウム原因?の?がりは、1996年3月15日に
?日新聞
朝刊により報道されたことによる。記事では、1976年にカナダのある病理?者がアルツハイマ?患者の?から健常者の?十倍の濃度のアルミニウムを?出した例や、?に達しないという見方が大勢であったアルミニウムイオンが
血液??門
を突破することが明らかになったことなどを紹介している。この記事は、1面ではなく家庭面のベタ記事扱いであったが大きな反響を呼び、後に
??新聞
、
朝日新聞
なども同?の記事を?載した。これら報道により、?にその他の?では下火となっていたアルミニウム原因?が、日本では次第に有力視されるようになった。消費者の一部には、アルミニウムを含む??でろ過する上水道水や、一般的に調理で用いられるアルミ鍋に?して拒絶する動きが起こり、高?な鍋セットや?水器を販?する?質な商?も盛んになるなどの余波も生じた。また、1980年代には、高?な?力鍋の訪問?演販?が流行ったが、こうした業者がアルミ鍋の有害性をしきりに訴え、?業に利用した。アルミニウムは土中にも含まれることから、野菜にも一定量含まれ、またある種の胃?にはかなりの量のアルミニウムが含有されており、鍋から溶け出すアルミニウムの比ではない。
業界??である日本アルミニウム協?などはもとより、
アメリカ食品??品局
も、アルミニウムとアルツハイマ?の?係を否定している
[54]
。??などで?表される事例も、日本人の手によるものの他はわずかである。現在では、アルツハイマ?の?症原因のほとんどが、遺?子そのものの?異や外的要因(前出の
疫?
を?照)など複?の要素と考えられている。
インスリン分解酵素??
[
編集
]
合?症として糖尿病を?症している症例が多い事から
[55]
[56]
インスリン
の分泌を?やす糖質中心の食習慣、運動不足、??脂肪過多がアルツハイマ?病の原因となる
アミロイド
ベ?タの分解を妨げているとしている。アミロイドベ?タも分解する能力のある
インスリン分解酵素
が糖質中心の食生活習慣によって血中の
インスリン
に集中的に作用するため、
?
でのインスリン分解酵素の濃度が低下し、アミロイドベ?タの分解に手が回らずに蓄積されてしまうとしている。
過?な糖分?取があると、脂肪肝が生じ、肝?と骨格筋にインスリン抵抗性が生じる。膵?はインスリン分泌を?やすが、追いつかなくなり、2型糖尿病となる。高インスリン血症は、各種の?器障害を?たす。インスリンは、血液??門BBBを越えて??に入って、神?細胞を障害し、記憶障害を?化させる
[57]
[58]
[30]
。
Aβの代謝
[
編集
]
Aβは??で恒常的に産出される生理的ペプチドである。??では主に神?細胞が産出している。遺?性アルツハイマ?病と異なり孤?性アルツハイマ?病ではAβ産出の?加が老人斑の主要原因ではないと考えられている。アミロイド沈着は分解系の低下や排出系の低下による間質液でのAβ濃度の?加が原因と考えられている。
Aβの産出
[
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]
Aβ前?蛋白(APP
[注? 6]
)はAβの前??となる膜貫通型糖蛋白質である。脊椎動物に?く存在し、
ショウジョウバエ
(appl) や
線?
(apl-1)にもホモログが見出されている。相同蛋白質にAPLP1(APP?蛋白質1)、APLP2がありファミリ?を構成しているがAβ配列があるのはAPPのみである。生理機能で最もよく言及されるのが、神?保護?神?突起伸長?シナプス形成促進?細胞?殖などのいわゆるneurotrophic作用や細胞接着作用、
シナプス小胞
の軸索輸送機能である。AβはAPPの部分?片でありβセクレタ?ゼ (
BACE1
)、およびγセクレタ?ゼによる連?した切?により産出?分泌される。??におけるAβ産出はBACE1?現量が最も高い神?細胞が主に?い、その産出量は神?活動に依存している。
APPからAβ産出および蓄積に至る細胞?メカニズムに?しては次のように理解されている。神?細胞?の小胞?で産出されていたAPPは
ゴルジ?
を?て分泌顆粒に取り?まれた後、細胞表面に現れる。この際大部分のAPPは
αセクレタ?ゼ
(ADAM9、10、17)によるα切?をうけてAβ産出が回避される(Aβ非産出?路)。他方、一部のAPPは
エンドサイト?シス
によって細胞?へ再取り?みされエンドソ?ムあるいはトランスゴルジにおいてβセクレタ?ゼ (BACE1) によるβ切?、さらにγセクレタ?ゼによるγ切?を受けてAβが産出される。
Aβの分解
[
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]
Aβを分解する酵素としては多くのものが知られている。
ネプリライシン
、エンドセリン?換酵素、インスリン分解酵素、マトリックスメタロプロテア?ゼ、アンジオテンシン?換酵素1、組織型プラスミノ?ゲンアクチベ?タ?、
ウロキナ?ゼ
、
プラスミン
などが知られている。その中で最も?率よくAβ42を分解するのはネプリライシンである。ネプリライシンは膜貫通タンパク質でありメタロペプチダ?ゼである。海馬のプレシナプスに多く存在する膜タンパク質でありシナプス間隙でAβを分解している。ネプリライシンノックアウトマウスでは??のAβ濃度が?加する。加?によりネプリライシン?現量は低下することが知られている。ソマトスタチンがネプリライシン活性を??する調節因子として知られている。
線維型Aβの分解
[
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]
アミロイド沈着初期の非認知症患者?ではび慢性老人斑とアストロサイトの共在性がみられ、アルツハイマ?病患者?や、非認知症患者?でもアミロイド沈着が進行した時期には芯をもった典型的老人斑とミクログリアの共在が高頻度で?察される。このような傍?とともに、
アストロサイト
や
ミクログリア
が線維型Aβを取り?んで分解することがよく知られている。線維型Aβの細胞?取り?みはスカベンジャ?受容?(?性LDL受容?クラスA、クラスB I型)、CD36、RAGE(receptor for advanced-glycosylation endproducts) や低密度リポ蛋白質受容??連蛋白質(LRP、low density lipoprotein receptor-related protein)を介することはわかっている。
Aβの血中排出システム
[
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]
Aβには??質?の分解に加えて、血中や?脊?液への排出システムが??している。神?細胞で産出されたAβは約12時間後にCSFへ分泌され、24時間後には
血液??門
(BBB)を介して血液へ排出される。排出されたAβは可溶性LRP1など結合蛋白質に結合する。最終的には
網?系
細胞などによって?理され、
肝?
、
腎?
から排出される。BBBを介するAβの??質から血液中の排出過程は??質から?皮細胞?への取り?みと、?皮細胞?から血液中へのくみ出しの2つの過程から成り立つ。??質から?皮細胞?への取り?みにはLRP1やLRP2が?わり、?皮細胞?から血液中へのくみ出しにはABCB1などP糖蛋白が?わっている。特にLRP1が主要なトランスポ?タ?と考えられている。LRP1はフリ?のAβもApoE2やApoE3、
α2マクログロブリン
に結合したAβも取り?むことができる。LRP1によるAβbの取り?みはApoE4が阻害する。アルツハイマ?病患者では血管?皮細胞のLRP1の?現が低下しており、さらにLRP1が酸化しておりAβ排出能が低下していると考えられている。2000年代のマウスの?究では細胞外のAβの?に75%がBBBを介する系で血中に排出され、10%ほどがBCSFBを介してCSFに排出されると考えられていた。2015年現在ではglymphatic systemやmeningeal lymphatic vesselsなどが40%ほどの排出を?っており、BBBからの排出は60%程度ではないかと言われている
[59]
。
?査
[
編集
]
神?心理?的?査
[
編集
]
長谷川式認知症スケ?ルやMMSEが認知機能のスクリ?ニング?査として有名である。スクリ?ニング?査以外に前頭葉機能を評?するFABやTMTなどが行われることがある。また頭頂葉機能として自宅の間取りを描く、側頭葉機能として失語症の?査が行われることもある。
- 長谷川式認知症スケ?ル
- MoCA(Montreal Cognitive Assessment)
- MoCAはMCIをスクリ?ニングする?査である
[60]
[61]
。視空間?遂行機能、命名、記憶、注意力、復唱、語想起、抽象?念、?延再生、見?識からなる?査である。日本語版はMoCA-Jという。
レビ?小?型認知症
の?出にも有?と言われている
[62]
。
- 三宅式記銘力?査
- Six-item screener
[63]
- 6つの質問でスクリ?ニングを行う手法。最初に3つの事物(?、犬、自動車など)を?えてもらう。?いて質問する。Q1.今は何年ですか? Q2.今は何月ですか? Q3.今日は何曜日ですか? Q4.Q5.Q6.先程?えていただいたのは何でしたか?3つ以上の間違いであると
感度
88.7%,
特異度
88.0%であった。4つ以上の間違いがあると感度 96.8%, 特異度 68.6%であった。5つ以上の間違いであれば感度 100%, 特異度 38.4%であった。
- Category fluency スコア
- 1分間にできるだけ多くの動物名を?げてもらい、その?をカウントする。13個未?ではアルツハイマ?型認知症が疑われる(
感度
91%,
特異度
81%)
[64]
。日本では
十二支
があるため、十二支を用いないように前もって指示する。
- 時計描?試?
(Clock drawing test)
- 患者に紙を渡し、10時10分を示す時計を書いてもらう。高次視?認知障害の?出能に優れ特異度が高い
[65]
。しかし近時記憶や見?識については評?できない。
- キツネの逆組み合わせ(Reverse Fox Test)
- キツネの
影?
を?手で作り、左右の手を上下逆にして、左右それぞれの人差し指と小指が接するように指示する。アルツハイマ?病では31.9%が行えたのに?し、健常者では94.4%が行えた
[66]
。この?査などの手指構成は
頭頂葉
機能を?敏に反映する。
?像?査
[
編集
]
?像?査としては形態評?を行うCT?MRIと機能評?を行うPET?SPECTがある。X線-
CT
?
MRI
では、?血管性のものとの鑑別に有用であり、
側?室
の?大??溝の?大?シルビウス裂の?大などの
大?
の萎縮が見られるようになる。特に
海馬
は、他部位と比較して早期から萎縮が目立つ。
PET
?
SPECT
では、?血流?
グルコ?ス
消費量?
酸素
消費量が
側頭葉
?
頭頂葉
で比較的?く低下するのが特?とされる。一般にF-FDG-PETと?血流SPECTが行われる。
アルツハイマ?型認知症診?に?わる部位
[
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]
側頭葉?側部、??回後部、楔前部、頭頂連合野がアルツハイマ?型認知症の?像診?では重要である。鑑別診?のためには中?被蓋部や迂回回が重要となる。
- 側頭葉?側(海馬領域)
アルツハイマ?型認知症では
海馬
、
海馬傍回
、
扁桃
などにより構成される側頭葉?側部での神?細胞?落が他の?部位に先んじて起き、病?の進行とともに加速する。海馬は側頭葉の?側に位置し、
エピソ?ド記憶
と
意味記憶
から構成される陳述的記憶の形成に必要不可欠である。海馬は新たに獲得した
記憶
を徐?に
大?皮質
に移行し記憶を保持する、保持された記憶を?索するといった機能があり、海馬傍回とともに機能すると考えられている。扁桃?は
情動
に大きく??する領域で感情記憶に??する。側頭葉?側部構造の中でも、海馬傍回の最前部に位置する嗅?皮質はNFTが?く、最初に神?細胞?落が起こり萎縮がみられる部位である。嗅?皮質は腹側のブロ?ドマン28野と背側の34野に相?するがその?積は?側で正常でも2ml程度で皮質厚は正常でも4mmあり?像診?で萎縮を評?するのは困難である。嗅?皮質に?れて海馬でも萎縮がおこる。海馬は正常で?側で8ml程度あり、また二次的に側?室下角の?大を伴うため?像診?で評?可能である。
- ??回後部と楔前部
??回後部
と
楔前部
(けつぜんぶ、または、せつぜんぶ)はアルツハイマ?型認知症の早期で糖代謝および血流低下が落ちる部位として注目された領域である。??回後部はfMRIでは安?時に活動が活?な「デフォルト?モ?ド?ネットワ?ク」の主要な構成要素である。また??回後部はエピソ?ド記憶の再生や??の予定を立てるときなどに非常に活?に活動することが知られている。また注意機能にも?係する。アルツハイマ?型認知症では初期からエピソ?ド記憶の再生や展望記憶が障害されることが知られており??回後部の血流低下と一致している。楔前部は
頭頂葉
の?側にあり、??回後部と隣接する。楔前部はエピソ?ド記憶の再生や視空間認知に重要な役割をはたすことが知られている。
後頭葉
は?側からみると楔形をしている。そのため後頭葉?側の別名が楔部であり、その前にあるため楔前部という。
- 頭頂連合野
頭頂連合野
は
頭頂葉
のうち、一次感?野を除いた領域である。頭頂連合野は大きく分けて
上頭頂小葉
、
下頭頂小葉
に分けられる。上頭頂小葉と下頭頂小葉を分けている?溝が
頭頂間溝
である。下頭頂連合野はさらに
?上回
と
角回
に分けられる。上頭頂小葉は空間見?識に大きく?わっており、上頭頂小葉の損傷は
半側空間無視
や??
失認
を引き起こす。
?上回
はブロ?ドマン40野と重なるところが多く、ウェルニッケ野も?上回に含まれる。?上回は言語機能と深く?わっており、?上回が損傷を受けると感?
失語
を示す。角回は言語(文章を?み、書き、そして理解するといった複?な言語機能)、計算、空間認識、注意に?連する。角回が損傷をうけると
ゲルストマン症候群
(失書、失算、手指失認、左右失認)を呈する。
頭頂間溝
は上頭頂小葉と下頭頂小葉をわけているだけではなく??な機能があると考えられている。主な機能は目を動かして、目的の場所に手を伸ばすなど感?と運動の協調などである。頭頂連合野はもともと加?で萎縮をきたしやすい領域であるが、アルツハイマ?型認知症や
レビ?小?型認知症
ではさらに萎縮をしやすい。
アルツハイマ?型認知症診?の?像診?
[
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]
- 頭部MRI
頭部
MRI
では?萎縮の評?が可能である。特に
VSRAD
を用いて?度の側頭葉?側部の選?的な萎縮を評?することができる。VSRADでは嗅?皮質、扁桃、
海馬
を含む側頭葉?側部に標的?心領域を設定し、4つの指標を産出している。これらは萎縮度、萎縮領域の割合、全?の萎縮領域の割合、萎縮比である。萎縮度が高いほど?萎縮が重篤であり、萎縮度が0ならば萎縮はなく、1以上になるとアルツハイマ?型認知症の可能性が出てくる。萎縮比が高いほどアルツハイマ?型認知症に特異的になる。
- ?血流評?
IMP
シンチグラフィ?
では
3D-SSP
でECD
シンチグラフィ?
は
eZIS
で統計解析されることが多い。??回後部と楔前部はアルツハイマ?型認知症で最初に血流?
代謝
が低下する部位である。またまた大?皮質連合野のうち頭頂連合野である
?上回
と
角回
からなる下頭頂小葉はアルツハイマ?型認知症の初期から血流?代謝が低下する領域である。?度の左右差がよく認められるがどちらが優位とはいえない。進行しても側性は保たれ、頭頂連合野から側頭連合野さらには前頭連合野にも血流?代謝低下が出現する。アルツハイマ?型認知症で血流?代謝低下が起こらない保持領域が知られている。それは中心溝周?の一次感?野、一次運動野、後頭部?側部の一次視?野、側頭葉上部の一次??野、
基底核
、
視床
、
小?
などである。eZISでは3つの項目が計算されるそれは血流低下の程度(severity)、血流低下の割合(extent)、血流低下の比(ratio)である。
- アミロイドPET
アミロイド
PET
では??回後部から楔前部、頭頂葉、前頭前野などの大?皮質および線??に高い集積を示す。アミロイドPETでは重症度は評?できない。
???査
[
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]
診?指標となる???査(バイオ?マ?カ?)として、?液中のアミロイドベ?タ(Aβ)42の低下や、タウ蛋白の?加等を測定する方法がある。その他も現在??な?査が?究中である。MRIでアミロイドベ?タを?出する技術が開?されている。バイオマ?カ?の?化の順序はアミロイドPET、FDG-PETまたはfMRI、CSFタウ、MRI、認知機能障害という順である
[46]
。
鑑別診?
[
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]
症?は?の?化に伴って生じるが、必ずしも?行して進行することはない
。同?の症?を呈しうるものに、
甲?腺機能低下症
、高カルシウム血症、ビタミンB
12
欠乏症、ニコチン酸欠乏症、
神?梅毒
などがある
。
嗜銀顆粒性認知症
との鑑別は生前は困難である。
臨床診?
[
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]
臨床?過とバイオマ?カ?で診?される。??のアルツハイマ?型認知症の臨床診?はNINCDS-ADRADA基準に基づいて行われた。Probable ADの診?感度が81%であり、特異度は70%であった。2011年に米?の
?立老化?究所
(NIA)とアルツハイマ?協? (AA) により新たな認知症とアルツハイマ?病の診?基準が提案された。NIA/AA診?基準の特記すべき点は
- preclinical AD
- MCI due to AD
- AD dementia
と3段階の病期分類を行った点が今までの診?基準と大きく異なる点である。
予防
[
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]
現在の所、ADの予防に?果を示すという明確な??は存在していない
[68]
。
2013年、
東京工科大?
?用生物?部
の?究グル?プらにより、アルツハイマ?病の予防に
チモキノン
が有?性を示すことが報告された
[69]
。同?究グル?プでは、アルツハイマ?病に?係すると考えられている部分の二次元?回路モデルを作成し、
チモキノン
と
アミロイド
ベ?タを同時投?した
[69]
。その結果、
アミロイド
ベ?タの??投?時よりも細胞死を抑制する?果が?見された
[69]
。また、
アミロイド
ベ?タの
細胞毒性
を抑え、
シナプス
の活動低下を減少させることも?見された
[69]
。以上のことから、?究グル?プでは
チモキノン
にアルツハイマ?病予防?果があると結論づけた
[69]
。
治療
[
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]
?物療法
[
編集
]
進行を抑えるとする?が用いられている。アルツハイマ?病の治療?は大きく分けて2種類に分かれる。
- コリンエステラ?ゼ阻害?
(AChE)
- 主に
マイネルト基底核
から投射される??の
神??達物質
である
アセチルコリン
の活性がアルツハイマ?型認知症では低下していることが分かっている。そのため、その分解を促進する
コリンエステラ?ゼ
を阻害する
コリンエステラ?ゼ阻害?
が各?で承認を受け治療に使用されている。投?しても最初の6か月間にて?態が安定?改善しない患者については、投?を?けても利益を得られる可能性は低い
。現在日本では以下の3種類の??が利用できる。
- ドネペジル
(アリセプト)
- ?から中程度のADに用いられる
[71]
。用量は1日あたり3-10mg(海外では23mg/日の用法もある)である。コリンエステラ?ゼ阻害?に共通して最も多い副作用である消化管症?(吐き??嘔吐?下痢)のため3mgから開始することが推?されている。その他よく見られる副作用としては徐脈などが見られる。ドネペジルの?果についてはMMSEで1-2点程度であり劇的な改善が認められないものの、使用開始時に?果がなかった患者でも12ヶ月後に認知機能の低下が抑えられたとする報告があり、一定期間進行を?らせることができると考えられている
[72]
。
- 2018年の
システマティックレビュ?
では、中等度の??の質で、30?究計8257人から、?症、中等症、重症のADで12-24週のドネペジルの治療によって認知機能や日常の活動に、小さな恩?があった
[73]
。
- ガランタミン
(レミニ?ル)
- リバスチグミン
(リバスタッチパッチ、イクセロンパッチ)
- 貼り?。分子量が小さいため?皮吸?が可能なため、比較的消化管への副作用が少ない。
アセチルコリンエステラ?ゼ
だけでなく
ブチリルコリンエステラ?ゼ
も阻害する。
- 2015年のシステマティックレビュ?では、13?究から、?症から中等症のADに?し、パッチのほうが?服より副作用は少ない可能性があるが?果は同じで、認知機能や日常生活の活動への?果は小さく、臨床的な意義はなかった
[74]
。
- NMDA
阻害?
- メマンチン
(メマリ?)
- 重度AD、もしくは中程度ADで他のAChEに耐えられないか禁忌のある場合の選?肢として推?される
[71]
。現在のところ?症のアルツハイマ?病に?して適?が通っていないものの、海外の?究でドネペジルとメマンチンを?用した群では自宅からナ?シングホ?ムへの入所率がドネペジル??使用または??非使用群に?し有意に低下することが分かっている
[72]
。メマンチンで最も多い副作用はめまいである。
- 症?の進行を抑制することが目的であり、アルツハイマ?型認知症の病態そのものの進行を抑制する成績は得られていない
[75]
。
- 2019年のシステマティックレビュ?では44?究計1万人のデ?タが得られ、中等症から重症のADでは小さな臨床的な恩?があり、?症では?果はなかった
[76]
。
2018年の35?究からの
メタアナリシス
では、認知機能に?して?果が高い順に、メマンチン、ガランタミン、
フペルジンA
、リバスチグミン、
タクリン
、ドネペジルとなった
[77]
。
治療?
[
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]
アミロイドβの蓄積を抑制することで根本的な治療の?究が?けられており、2023年時点で2種類の治療?が
アメリカ食品??品局
から承認されている。
- アミロイドβを標的とした
モノクロ?ナル抗?
により蓄積を抑制する。根本的な治療?としては2021年に初めて承認された。
- イ?ライリリ??アンド?カンパニ?
が開?中の治療?。FDAより?期的治療?指定を受けている。
- エ?ザイ
と
バイオジェン
が共同開?した世界初かつ唯一のアルツハイマ?病治療?として、米?FDAよりフル承認を取得するとともに、日本で
認知症
の治療?の製造が許可を得た
[78]
。
- アミロイドβの除去と蓄積の予防するワクチンを投?する。?究段階である
[79]
。
周?症?
[
編集
]
アルツハイマ?病の
周?症?
(BPSD) と呼ばれる、
不眠
、
易怒性
、
幻?
、
妄想
などの症?に?して、適宜?症的な
睡眠?
、
抗精神病?
、
抗てんかん?
、
抗うつ?
などの投?が有?な場合があるが、正しい利用に努め
、これらに?し?物介入を第一選?肢とすべきではない
[82]
。?中等度のBPSDであるならば有害事象および死亡リスクが?加するため抗精神病?を?方してはならない
。予防的?点から、記憶力や注力などの認知機能を維持する成分(DHA、イチョウ葉エキス、
エルゴチオネイン
など)を含んだ
機能性表示食品
の?究も活?に行われている
[83]
[84]
。また、易怒性、切迫感、焦燥感のあるものには、加味??湯が有?であるという報告あったり、妄想、徘徊、暴力などの抑制に
抑肝散
が?能があることが報告されている。
心理社?的介入
[
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]
散?などによる?夜リズムの改善(
光療法
)
[85]
[86]
、なじみのある??や記念品をそばに置き安心感を?える
回想法
や、昔のテレビ番組を見る
テレビ回想法
など、?物以外の介入が不眠や不安などに有?な場合もある。
介護保?
や
デイケア
など社?資源の利用も有用である。
臨床?究
[
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]
??な治療法が臨床?究にて??されている。イチョウ葉エキスが改善という?究結果も出ている
[87]
。
ガンマ波引き?み
[
編集
]
?波には
引き?み
(entrainment)と呼ばれる、周期刺激による活性化現象が存在する。ADモデルマウスを用いた??から、ガンマ波引き?みによるアルツハイマ?型認知症の治療?果が?見された
[88]
。AD患者における?波減弱は?く知られていた
[89]
が、これらの?究によりガンマ波を??することでAβ蓄積の抑制
[90]
、
ミクログリア
の活性化
[91]
、?萎縮/?室?大の抑制、記憶改善が起きることが明らかになった。
ガンマ波引き?みは感?刺激によっても誘起される。感?刺激を用いたガンマ波引き?みは
GENUS
(
G
amma
EN
trainment
U
sing
S
ensory stimuli)と呼?される。例えば光の点滅(
フリッカ?
)はGENUSとして利用でき、認知症改善?果を持つ
[92]
。視????の同時刺激による治療法が臨床試?で??されており、2021年現在、第I相が完了
[93]
、第II相が進行中である
[94]
。
社?的支援
[
編集
]
認知症症?により日常生活に支障をきたしている場合には、
精神障がい者保健福祉手帳
が申請できる。
認知症
の進行により
?行障害
や
パ?キンソニズム
などの神?症?がみられる場合には
身?障がい者手帳
も取得できる
[95]
。
また、通院治療の?療費の自己負?が1割に?減される
自立支援?療制度
が利用可能である。生活や仕事ができない?態にあれば、
障害年金
を受け取れる場合もある
[95]
。
アルツハイマ?を扱った作品
[
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]
ウェブコンテンツ
[
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]
小?
[
編集
]
映?
[
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]
テレビドラマ
[
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]
漫?
[
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]
脚注
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]
注?
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?考文?
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?連項目
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アルツハイマ?病
に?連するカテゴリがあります。
外部リンク
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