Biolo?ka meta lijeka
je biopolimerna struktura koja interakcijom s aktivnom
molekulom
rezultira lije?enjem ili dijagnozom specifi?ne
bolesti
.
Lijekovi
svoj u?inak ostvaruju na razli?ite na?ine npr. djelovanjem na prijenos signala u
stanici
, interakcijom s receptorima ili utjecajem na biokemijsku ravnote?u.
Mehanizam djelovanja ovisi o na?inu vezivanja odgovaraju?e aktivne tvari sa strukturom biolo?ke mete.
Zavisno o prirodi interakcije veza mo?e biti:
- Nekovalentna- poput vezivanje Van der Walsovim vezama, hidrofobnim interakcijama, dipol-dipol interakcijama
- Kovalentna reverzibilna- dolazi do revezibilnog vezivanja aktivne tvari s metom
- Kovalentna ireverzibilna-u ovom slu?aju dolazi do trajnog formiranja kovalentne veze između aktivne tvari i mete
- Ionska veza-dolazi do elektrostati?ke interakcije između mete i aktivne tvari
Međusobna interakcija aktivne tvari i strukture mete mo?e rezultirati aktivacijom, inhibicijom ili supresijom biolo?kog odgovora.
Prema mehanizmu djelovanja aktivne tvari mogu biti:
- Agonisti: aktivne tvari koje su sli?ne prirodnom suspstratu, te mogu kompetirati/nekompetirati za aktivno mjesto mete pri ?emu uzrokuju biolo?ki odgovor. Razlikujemo potpune i djelomi?ne agoniste.
- Antagonisti: aktivne tvari koje se ve?u za metu međutim ne uzrokuju biolo?ki odgovor
Također aktivne tvari mogu djelovati na metu:
- Kompetitivno : kompetiraju?i s prirodnim supstratom. Utjecaj je ovisan o koncentraciji aktivne tvari i prirodnog supstrata
- Nekonpetitivno: pri ?emu aktivna tvar ne kompetira s prirodnim supstratom za aktivno mjesto. Aktivna tvar se obi?no ve?e za alosteri?ko mjesto pri ?emu dolazi do promjene konformacije aktivnog sredi?ta. Promjena konformacije onemogu?uje vezivanje prirodnog supstrata za aktivno sredi?te.
Mete proteinske građe
[
uredi
|
uredi kod
]
Proteini su poveznica između gena i bolesti, te su klju? za razumijevanje biolo?kih procesa bolesti. Također grade stanicu, omogu?avaju stanicama da komuniciraju, te sudjeluju u kontroli građe i smrti stanice.
- Enzimi; naj?e??e su kinaze, proteaze, esteraze, fosfataze
- Receptorski G proteini; slo?ene su građe i mogu biti aktivirani razli?itim ligandima. Eksprimirani su u gotovo svim tkivima. Sudjeluju u prijenosu signala i regulaciji razli?itih fiziolo?kih procesa poput neurotransmisije, kemotaksije, upale, stani?ne proliferacije itd. Ovi proteini tvore oko 40 % meta.
- Ionski kanali modulirani potencijalom; građeni su od vi?e proteinskih podjedinica te omogu?avaju protok kationa ili aniona ovisno o naboju kanala. Otvaraju se i zatvaraju ovisno o elektrokemijskom gradijentu. Imaju va?nu ulogu u prijenosu signala, kontrakciji mi?i?a, stani?noj sekreciji, aktivaciji enzima, genskoj transkripciji itd. Aktivne tvari na ovu vrstu kanala mogu djelovati kao aktivatori ili inhibitori.
- Membranski transporteri mogu biti uniport pri ?emu transportiraju samo jedan suprat. Sinport pri ?emu transportiraju dva supstrata ili iona zajedno u ili izvan stanice. Antiport pri ?emu supstrate ili ione transportiraju u suprotnim smjerovima. Sadr?e aktivno mjesto za vezivanje specifi?nog supstrata koje se mo?e koristi kao meta za inhibiciju transporta ili modulaciju aktivnosti vezivanjem la?nog supstrata.
- Ionski kanali modulirani ligandom; su vrsta ionskih kanala koji se otvaraju nakon vezanja odgovaraju?eg liganda na ekstracelularno mjesto pri ?emu je molekula naj?e??e neurotransmiter. Vezivanje uzrokuje promjenu konformacije kanala, njegovo otvaranje i prolaz iona. Primjer kanala su nikotinski acetilkolinski receptori.
- Nuklearni hormonski receptori; predstavljaju skupinu ligand aktiviraju?ih proteina (transkripcjskih faktora), koji se ve?u za specifi?nu sekvencu DNA i aktiviraju ili inhibiraju transkripciju u stani?noj jezgri. Građeni su od nekoliko domena s pripadaju?im im funkcijama. Primjeri receptora su steroidni hormosnki receptori i retinoidni/tiroidni receptori
- Strukturni proteini, koji ne predstavljaju ?estu metu osim tubulina koji polimerizira i tvori mikrotubule koji sudjeluju u raznim stani?nim procesima. Primjer aktivnih tvari koji djeluju na ove mete su lijekovi vinkristin i vinblastin koji se koriste u terapiji
tumora
.
Nukleinske kiseline kao mete
[
uredi
|
uredi kod
]
Aktivne tvari s nukleinskim kiselinama mogu djelovati kao interkalatori koji se ugrađuju u DNK između dviju baza, ometaju?i transkipciju ?to dovodi do blokiranje sinteze
proteina
.
Mogu djelovati kao alkiliraju?i agensi naru?avaju?i funkciju
DNK
.
Kao reza?i DNK lanca.
Primjer djelovanja na
lipide
kao mete su op?i anestetici, koji utje?u na fluidnost stani?ne membrane.
- Shailza Singh, Balwant Kumar Malik, and Durlabh Kumar Sharma:Molecular drug targets and structure based drug design: A holistic approach; Bioinformation, 2006; 1(8): 314?320.
- Peter Imming, Christian Sinning and Achim Meyer : Drugs, their targets and the nature and number of drug targets; Nature Reviews Drug Discovery 5, 2006; 821-834
