| Telomerasa
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Identificadores
externos
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Bases de datos de enzimas
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2.7.7
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| Estructura/Funcion proteica
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| Tipo de proteina
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Transferasa
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| Funciones
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Enzima
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| Ortologos
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(Busqueda)
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(Busqueda)
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Estructura telomerasa.
La
telomerasa
es una
enzima
formada por un complejo
proteina
-
acido ribonucleico
con actividad
polimerasa
que esta presente en celulas de la
linea germinal
, en tejidos fetales y en ciertas celulas madres poco diferenciadas, que replica el ADN en los extremos de los cromosomas eucarioticos y permite el alargamiento de los telomeros. Tambien se encuentra presente en organismos eucariotas unicelulares. La telomerasa es reprimida en las celulas somaticas maduras despues del nacimiento, produciendose un acortamiento del
telomero
despues de cada division celular.
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cita requerida
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Descubrimiento
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Telomerasa de
Tetrahymena
.
Fue descubierta por
Elizabeth Blackburn
y
Carol Greider
en 1985 estudiando el
protozoo
Tetrahymena
. La telomerasa de dicho protozoo presenta un
ARN
de una longitud de 159 nucleotidos en los que encontramos la secuencia 3'-AACCCCAAC-5', que es complementaria a la secuencia telomerica de
Tetrahymena
que es: 5'-TTGGGG-3'. Por lo tanto, dicha secuencia de ARN le sirve a la enzima de molde para la sintesis del
ADN
del
telomero
haciendo copias de la secuencia TTGGGG (TTAGGG en telomeros humanos).
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Composicion y estructura
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La telomerasa es una enzima que se encarga de la adicion de desoxirribonucleotidos a los extremos de los telomeros, pero dicha adicion esta dirigida por una secuencia de ribonucleotidos o ARN, por lo que podemos decir que se trata de una
transcriptasa inversa
de caracteristicas especiales. Hablamos de una
ribonucleoproteina
que siempre sintetiza la misma secuencia de ADN.
La telomerasa esta formada por dos componentes:
- Componente ribonucleotidico:
se trata de la porcion de ARN de la telomerasa (tambien llamado
TR
o
TER
, de
telomerase RNA
) que se encuentra totalmente integrado en la enzima. Segun las especies, este puede tener entre 146 y 1 544 nucleotidos de longitud. La secuencia molde del telomero suele tener una longitud de entre 9 y 28 nucleotidos y es caracteristica de cada especie (vease
telomero
).
- Componente proteico:
es la parte de la enzima que contiene la capacidad transcriptasa inversa (
TRT
o
TERT
de
telomerase reverse transcriptase
); invierte el curso normal de la informacion (
ADN
hacia
ARN
), trascribiendo el ARN a ADN. Dicha transcripcion inversa en los telomeros es la actividad telomerasa propiamente dicha. La transcriptasa inversa de virus y el resto de ADN polimerasas necesitan un
cebador
para sintetizar ADN, sin embargo, la telomerasa no necesita dicho cebador.
Problema al final de la replicacion
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Telomeros: Localizacion en cromosoma metafasico condensado.
A diferencia de los organismos procariotas que tienen un genoma circular, los organismos eucariotas poseen cromosomas lineales en los cuales se presenta el problema de su acortamiento durante la replicacion. Este acortamiento se debe a que al eliminar el
cebador
de los
fragmentos de Okazaki
del extremo 5' de la cadena retardada (en el telomero del nuevo cromosoma) se produce un hueco que no puede ser rellenado por accion de la
ADN polimerasa
.
La enzima ADN polimerasa solo anade nucleotidos en direccion 5' - 3' y necesita un extremo 3'?OH libre que no existe tras la eliminacion del cebador por lo que no puede completar la sintesis del ultimo fragmento de Okazaki.
De esta manera, en las celulas somaticas ya maduras se acortan los telomeros a razon de 15 a 25 nucleotidos en cada proceso replicativo, el numero de nucleotidos correspondientes a un cebador.
Modo de accion de la telomerasa
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La cadena de ADN que sirvio de molde para la
replicacion
(ya que la replicacion es semiconservadora y, por lo tanto, cada celula hija hereda una cadena antigua y otra de nueva sintesis) no esta apareada con la cadena de nueva sintesis debido a la eliminacion del cebador antes citada. El trozo de molecula de ADN telomerico no apareado presenta repeticiones en tandem (en humanos hay centenares de repeticiones de la secuencia
TTAGGG
) que siempre son ricas en guanina ya que su apareamiento con el
nucleotido
citosina se realiza mediante tres
enlaces de hidrogeno
en lugar de dos como en el caso de
adenina
con
timina
, lo que le confiere mayor estabilidad al telomero.
Para rellenar el hueco correspondiente al cebador la telomerasa reconoce dichas secuencias en tandem y realiza una extension del telomero en direccion 5' - 3', utilizando como molde para la sintesis de ADN, su propia molecula de ARN sin necesidad de cebador alguno.
La enzima hibrida su molde de ARN con el ADN del telomero y anade las bases una a una hasta completar la secuencia de ADN complementaria a su ARN. Tras esto, se desplaza mas adelante y repite este mecanismo, construyendo de este modo el telomero de forma discontinua.
De esta manera, tras sucesivos ciclos de extension la enzima va a producir un extremo 3' libre mas largo que el existente al final de la replicacion, extremo que deja espacio para que se una un cebador y se inicie la sintesis de la cadena retardada en la otra cadena por accion de las ADN polimerasas dando lugar a un telomero bicatenario.
Tras esto se produce el ligamiento del nuevo fragmento por una ligasa y se elimina el ultimo ARN cebador, pero sin consecuencias ya que se ha conseguido mantener e incluso aumentar la longitud del telomero.
La telomerasa y la senescencia celular
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La
senescencia celular
es el proceso por el que una celula pierde con el tiempo o con sucesivas divisiones la capacidad de reproducirse. Hace mas de 30 anos, Hayflick observo la senescencia replicativa en
fibroblastos
mantenidos en placas de cultivo. Publico que estos dejan de dividirse tras unas 50 divisiones, manteniendose metabolicamente activos pero sin proliferar, hasta morir con el paso del tiempo. Esto puede deberse al acortamiento de las regiones telomericas.
Los
telomeros
, debido a su forma especial de empaquetamiento, estan implicados en el mantenimiento de la integridad del ADN funcional de los
cromosomas
,
protegiendolo
del ataque de
exonucleasas
que producirian la perdida de
nucleotidos
de los extremos de la molecula de ADN. Ademas impiden que se produzcan fusiones espontaneas entre los extremos de los cromosomas.
Las celulas somaticas diferenciadas no presentan actividad telomerasa, por lo que los telomeros de sus cromosomas se van acortando tras cada proceso de division. Debido a que los telomeros son repeticiones no codificantes, este acortamiento no produce inicialmente danos en la secuencia codificante, pero llegara un punto en que se acaben las repeticiones telomericas y se pierdan regiones codificantes. Este hecho nos puede hacer pensar que los telomeros estan implicados en que las celulas diferenciadas tengan un numero limitado de divisiones celulares tras las cuales se produce su muerte por senescencia; es decir, que el acortamiento de los telomeros esta relacionado con la
senescencia replicativa
de las celulas somaticas diferenciadas carentes de actividad telomerasa. Esto nos indica que el acortamiento telomerico funciona como un
reloj
que lleva a cabo la cuenta de las divisiones celulares que le quedan a una determinada celula.
La necesidad de que los telomeros mantengan su integridad para que las celulas puedan completar sus ciclos celulares se ha puesto de manifiesto mediante la utilizacion de
YAC
o
cromosomas artificiales de levadura
. Se ha demostrado que los YAC se mantienen en buenas condiciones cuando se insertan en celulas de
levaduras
, puesto que
contienen telomerasa
(ya que en organismos eucariotas unicelulares la presencia y actividad de la telomerasa es crucial para garantizar la supervivencia y evitar la perdida de material genetico), pero, sin embargo, si se cultivan en medios sin telomerasa, los telomeros desaparecen con el tiempo.
Especialistas del
Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas
(CNIO) han desarrollado un tratamiento que actua sobre los
genes
de tal modo que, aplicado una sola vez en animales adultos, consigue de manera segura alargar la vida media de los individuos. Este tipo de investigaciones obligaba a modificar permanentemente los genes de los animales desde la
fase embrionaria
. Sin embargo, la
terapia genica
desarrollada por el CNIO para combatir el envejecimiento se ha probado en ratones adultos de uno y dos anos, con un efecto
rejuvenecedor
sobre ellos. El procedimiento consiste en tratar de modificar la carga genetica de un
virus
cuyo
ADN
ha sido modificado; sus genes se sustituyen por uno de los genes mas importantes para el envejecimiento de las especies tratadas: el que codifica la enzima telomerasa. El virus con el ADN tratado e inoculado en el animal actua como un vehiculo que deposita el gen de la telomerasa en las celulas.
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Pruebas que relacionan la telomerasa y la senescencia
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Recientes estudios con esta enzima han demostrado que la introduccion de telomerasa en celulas somaticas produce la regeneracion de los telomeros. Es decir, anula el proceso de envejecimiento y muerte celular. En 1998, Bodnar y col. introdujeron en dos tipos de celulas humanas normales (sin actividad telomerasa) el
gen
que codifica la telomerasa. En contraste con las celulas normales que mostraban senescencia y un acortamiento de los telomeros, los clones que expresaban la TERT mostraron telomeros elongados, se dividian vigorosamente y mostraron una reduccion de la beta?galactosidasa, un biomarcador de la senescencia. Las celulas transformadas para expresar la TERT mostraron un
cariotipo
normal y su longevidad ha superado la normal en mas de 20 divisiones.
Se ha demostrado que el acortamiento telomerico aumenta proporcionalmente con el numero de divisiones o con la edad del organismo eucariotico. Ademas los enfermos con sindromes de envejecimiento prematuro presentan una acelerada perdida de telomerasa.
Ademas de las anteriores, podemos concluir, a modo de resumen, una serie de
pruebas generales
que demuestran que el acortamiento de los telomeros esta implicado en el envejecimiento y senescencia:
- Los telomeros se alargan durante el desarrollo temprano.
En las celulas del
embrion
, los telomeros pueden llegar a ser mas largos que los del
cigoto
debido a que la telomerasa esta activa.
- La
linea germinal
presenta la telomerasa activa.
Los
gametos
formarian un cigoto con una suficiente longitud telomerica para poder llevar a cabo su proliferacion.
- Las
celulas madre
presenta telomerasa activa.
Debido a la necesidad de autoperpetuacion de las celulas madre, necesitan ser capaces de mantener los telomeros con una longitud adecuada para que no se produzcan danos en el ADN.
- El acortamiento telomerico de las celulas somaticas esta relacionado linealmente con su capacidad proliferativa.
Los telomeros de las celulas diferenciadas seran mas cortos en celulas que se hayan dividido mas veces que los de celulas mas
jovenes
. Ademas, las celulas de organismos de edad mas avanzada se dividen menos veces que las celulas de organismos de menor edad.
- Las celulas que han sufrido una transformacion suelen presentar actividad telomerasa.
Nos referimos a celulas transformadas en laboratorio para mantenerse indefinidamente en cultivo, y a las celulas cancerosas que tambien se autoperpetuan.
Esto podria conducir a tratamientos con telomerasa que evitarian por completo la muerte, tanto celular como del individuo, es decir, seria el farmaco que otorgaria la inmortalidad, salvo por un contratiempo: al administrar telomerasa a seres pluricelulares complejos como los humanos o animales, la celula empieza a dividirse indefinidamente, es decir, crea un
tumor
maligno que se divide a gran velocidad y, teniendo en cuenta que evita el
envejecimiento
pero no los demas males, provocaria la muerte por cancer.
Telomerasa y cancer
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Estudios recientes sugieren que podriamos revertir el proceso de senescencia incrementando de forma artificial la cantidad de telomerasa en nuestras celulas. Incluso se podrian revertir algunas atrofias de nuestros tejidos debidas a la vejez, induciendo la sintesis de telomerasa.
Algunos estudios demuestran que cuando se estimula la actividad telomerasa y se inactiva un gen supresor de tumores (el gen p16INK4a) se produce inmortalizacion celular, lo cual constituye un importante paso hacia la formacion de un tumor.
Muchas celulas cancerosas derivan de celulas somaticas, las cuales son diploides, y se ha comprobado la presencia de telomerasa en el 75-80% de las lineas tumorales. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca el cancer. Es mas, Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en California encontro que enfermos con una enfermedad congenita muy poco frecuente, la
disqueratosis congenita
, tenian niveles de telomerasa anormalmente bajos, muriendo no obstante en muchos casos de cancer gastrointestinal. A pesar de esta incongruencia, se sabe que la agresividad de las celulas tumorales esta relacionada con sus niveles de telomerasa y que los niveles altos de esta enzima son indicativos de la malignidad del tumor.
Recientemente la
FDA
ha autorizado dos estudios clinicos con telomerasa, uno de ellos encaminado a obtener un mejor diagnostico del cancer cervical y el otro para evaluar un farmaco contra la
leucemia
mieloide. En Japon se esta utilizando en ninos con neuroblastoma 4S. Al parecer estos ninos tienen un cancer metastasico, pero los tumores no tienen telomerasa y aproximadamente el 80% llegan a una remision espontanea una vez que el tumor se ha eliminado quirurgicamente. El estudio identifica los que son positivos para telomerasa, de manera que se los puedan tratar de una manera mas agresiva, de hecho, en la actualidad, una importante linea de investigacion frente al cancer se basa en la telomerasa como diana frente al cancer.
Geron Corporation
esta desarrollando estos medicamentos anti?telomerasa contra el cancer, dando buenos resultados en celulas cancerosas en cultivo. Las celulas tratadas reducen sus telomeros y mueren tras aproximadamente 25 divisiones.
Las celulas tumorales inmortales pueden ser utiles para inmortalizar celulas somaticas mediante
hibridacion
celular somatica. Esto se consigue mediante la fusion de los
citoplasmas
de una celula tumoral y una celula somatica en cultivo. Esta tecnica se emplea para diferentes fines como puede ser el determinar la ubicacion cromosomica de un gen, o para la obtencion de algun producto especifico como un
anticuerpo
frente a un determinante antigenico.
Vease tambien
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Referencias
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Bibliografia
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]
- Jose Luque y Angel Herraez (2001).
Texto ilustrado de biologia molecular e ingenieria genetica
. Ediciones Harcourt, S.A. (Elsevier)
- Cooper's (2006).
La celula
(Tercera edicion). Marban libros, S.L.
- William H. Elliot, Daphne C. Elliot (2002).
Bioquimica y biologia molecular
(Primera edicion). Editorial Ariel Ciencia, S.A.
- Christopher K. Mathews (2005).
Bioquimica
(Tercera edicion). Editorial Addison Wesley.
- William S. Klug (2008).
Conceptos de genetica
(Octava edicion). Editorial Pearson Prentice Hall.
- Benjamin A. Pierce (2009).
Genetica. Un enfoque conceptual
(Segunda edicion). Editorial Medica Panamericana.
Enlaces externos
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