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Este articulo trata sobre la citogenetica en general. Para la especifica del humano, vease
Citogenetica humana
.
La
citogenetica
[
1
]
es una rama de la
genetica
y de la
citologia/biologia celular
, que se ocupa de como los cromosomas se relacionan con el comportamiento celular, particularmente durante la
mitosis
y la
meiosis
.
[
2
]
Las tecnicas de estudio que utiliza son: la obtencion de
cariotipos
, el analisis de cromosomas mediante
cariograma
con bandeado G, otras tecnicas de bandeado citogenetico, asi como la
citogenetica molecular
mediante la
hibridacion fluorescente in situ
(FISH) y la
hibridacion genomica comparativa
(CGH).
Historia
[
editar
]
Primeros anos
[
editar
]
Los
cromosomas
fueron registrados por primera vez en celulas vegetales por
Karl Wilhelm von Nageli
en 1842.
En 1882 el comportamiento cromosomico en celulas animales (de
salamandra
) fue descrito por
Walther Flemming
, el descubridor de la
mitosis
.
En 1888 fue acunado el nombre
citogenetica
por otro anatomista aleman,
von Waldeyer
.
La siguiente etapa tuvo lugar tras el desarrollo de la genetica a principios del siglo XX, cuando se dedujo que el conjunto de cromosomas (el
cariotipo
) era el portador de los genes.
Levitsky parece haber sido el primero en definir el
cariotipo
como la apariencia
fenotipica
de los cromosomas
somaticos
, en contraste con su contenido genetico.
[
3
]
[
4
]
La investigacion del cariotipo humano llevo muchos anos para responder a la pregunta mas basica: ¿cuantos cromosomas tiene una celula
diploide
humana normal?
[
5
]
En 1912,
Hans von Winiwarter
recopilo 47 cromosomas en celulas
espermatogonias
y 48 en las
oogonias
, concluyendo con un mecanismo de
determinacion sexual
XX/XO
.
[
6
]
Painter
en 1922 no estaba seguro de que el numero diploide del hombre fuera 46 o 48, optando por 46.
[
7
]
Cambio su opinion mas tarde de 46 a 48, e insistio de manera acertada en que el hombre tenia un sistema de determinacion del sexo
XX/XY
.
[
8
]
Considerando sus tecnicas, estos resultados fueron bastante destacables. En los libros de ciencia, se mantuvo durante mas de treinta anos que el numero de cromosomas humanos era de 48. Se necesitaban nuevas tecnicas para corregir este error.
Joe Hin Tjio
, que trabaja en el laboratorio de
Albert Levan
,
[
9
]
[
10
]
fue el responsable de encontrar el enfoque:
Se necesitaban nuevas tecnicas para resolver definitivamente el problema:
- Utilizando celulas en cultivo;
- Pretratando celulas en una
solucion hipotonica
, que penetra y dispersa los cromosomas;
- Deteniendo la mitosis en
metafase
con una solucion de
colchicina
;
- Aplastando la preparacion para forzar a los cromosomas a ponerse en un mismo plano;
- Troceando una fotomicrografia y organizando el resultado en un cariograma indiscutible.
Hasta 1956 no fue generalmente aceptado que el cariotipo del humano incluia solamente 46 cromosomas.
[
11
]
[
12
]
[
13
]
Y algo muy importante, que los
grandes primates
tenian 48 cromosomas. Se maneja la hipotesis que el
Cromosoma 2 (humano)
se habria formado mediante la fusion de cromosomas ancestrales, lo que habria reducido el numero del cariotipo.
[
14
]
Aplicaciones de la citogenetica
[
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]
Trabajos de McClintock con el maiz
[
editar
]
Barbara McClintock
empezo su carrera como citogenetista del maiz. En 1931 McClintock y
Harriet Creighton
demostraron que la recombinacion citologica de cromosomas marcados tenia correlacion con la recombinacion de rasgos geneticos (
genes
).
McClintock, mientras estaba en el
Instituto Carnegie
, continuo sus estudios previos sobre los mecanismos de rotura de cromosomas y fusion en el maiz. Identifico un evento particular de rotura cromosomica que siempre ocurria en el mismo locus en el cromosoma 9 del maiz, al que denomino "
Ds"
o locus de "disociacion".
[
15
]
McClintock continuo su carrera en citogenetica estudiando la mecanica y la herencia de los cromosomas rotos y anulares (circulares) del maiz. Durante su trabajos de citogenetica, McClintock descubrio el
gen saltarin
, una secuencia de ADN que puede moverse a diferentes partes del genoma, hoy llamados
transposones
, un hallazgo que finalmente la llevo a ganar el
Premio Nobel
en 1983.
Poblaciones naturales de Drosophila
[
editar
]
En la decada de 1930
Dobzhansky
y sus colaboradores tomaron
Drosophila pseudoobscura
y
D. persimilis
de poblaciones silvestres en
California
y estados vecinos. Usando la tecnica de Painter
[
16
]
estudiaron los
cromosomas politenicos
y descubrieron que las poblaciones silvestres eran polimorficas para las
inversiones cromosomicas
. Todas las moscas se parecian a cualquiera de las inversiones que portaban: este fue un ejemplo de polimorfismo criptico.
Rapidamente se acumularon pruebas que demostraban que la
seleccion natural
era la responsable. Usando un metodo ideado por L'Heretier y Teissier, Dobzhansky crio poblaciones en jaulas de cria, que permitia alimentarlas, que se reprodujeran y la toma de muestras de las mismas al mismo tiempo que se evitaba que escaparan. Esto tenia la ventaja de descartar la
migracion
como una posible respuesta a los resultados. Las poblaciones que tenian inversiones de frecuencia inicial conocida se podian mantener en condiciones controladas. Se encontro que los diferentes tipos de cromosomas no fluctuaban al azar, como harian de ser idealmente neutros, sino que se ajustaban a algunas frecuencias en las que se estabilizaban. Cuando Dobzhansky publico la tercera edicion de su libro en 1951
[
17
]
estaba convencido de que la morfologia de los cromosomas se mantenia en la poblacion por la ventaja de seleccion de los heterocigotos, como en la mayoria de los
polimorfismos
.
[
18
]
[
19
]
Lirios y ratones
[
editar
]
El
lirio
es uno de los organismos favoritos para el examen citologico de la meiosis, ya que sus cromosomas son grandes y cada etapa morfologica de la meiosis se puede identificar facilmente con el microscopio. Hotta, Chandley et al. presentaron evidencia de un patron comun de sintesis de corte y reparacion de ADN en celulas meioticas masculinas de lirios y
roedores
durante las etapas de meiosis cigoteno-paquiteno, cuando se presumia que ocurria el entrecruzamiento (
crossing over
).
[
20
]
La presencia de un patron comun entre organismos tan distantes en la filogenia como el lirio y el raton, llevo a los autores a concluir que la organizacion del entrecruzamiento meiotico al menos en los eucariotas superiores, probablemente tenga una distribucion universal.
Anomalias numericas humanas y aplicaciones medicas
[
editar
]
Con la aparicion de los procedimientos que permitian una facil enumeracion de los cromosomas (
cariograma
), rapidamente se hicieron descubrimientos relacionados con los cromosomas aberrantes o el numero de cromosomas. En algunos trastornos congenitos, como el
sindrome de Down
, la citogenetica revelo la naturaleza del defecto cromosomico: una trisomia "simple". Las anormalidades que surgen de eventos de
no disyuncion
pueden causar celulas con
aneuploidia
(adiciones o deleciones de cromosomas completos) en uno de los padres o en el feto.
En 1959, Lejeune
[
21
]
? descubrio que los pacientes con sindrome de Down tenian una copia adicional del cromosoma 21. El sindrome de Down tambien se conoce como trisomia 21.
Otras anomalias cromosomicas descubiertas son las anomalias en cromosomas sexuales. Una hembra que solo posea un cromosoma sexual (el X) padece el
sindrome de Turner
, un cromosoma X de mas en un varon, con 47 cromosomas en total, padece el
sindrome de Klinefelter
. Muchas mas combinaciones pueden aparecer sin ser letales como XXX, XYY y XXXX. La capacidad de los mamiferos para tolerar aneuploidias en cromosomas sexuales deriva de la capacidad de
inactivarlos
, que se necesita en hembras normales para compensar el tener dos copias del cromosoma. No todos los genes del cromosoma X se inactivan, lo que responde a por que se observa una diferencia fenotipica en individuos con cromosomas X extra.
La trisomia del 13 se relaciona con el
sindrome de Patau
y la del 18 con el
sindrome de Edward
.
En 1960, Peter Nowell y David Hungerford
[
22
]
descubrieron un pequeno cromosoma en los globulos blancos de pacientes con
leucemia mieloide cronica
(LMC,
Chronic myelogenous leukemia
). Este cromosoma anormal se denomino
cromosoma Filadelfia
, ya que ambos cientificos estaban realizando su investigacion en
Filadelfia, Pensilvania
. Trece anos mas tarde, con el desarrollo de tecnicas mas avanzadas,
Janet Rowley
demostro que el cromosoma anormal era el resultado de una
translocacion
de los cromosomas 9 y 22. La identificacion del cromosoma Filadelfia por citogenetica es un diagnostico de CML.
Ademas, actualmente esta ciencia se esta volcando en el uso de sus tecnicas, y especialmente la citogenetica molecular, para el pronostico y el diagnostico de diversos tipos de cancer. En algunos tipos de cancer, concretamente en noeplasias hematologicas, los citogeneticos pueden determinar que
translocaciones cromosomicas
estan presentes en las celulas malignas, facilitando el diagnostico y la susceptibilidad al tratamiento (por ejemplo el mesilato de imatinib en casos del
cromosoma Filadelfia
). En cuanto a otras enfermedades destacan las neoplasias y las hematopatias como diana de las tecnicas de citogenetica mas destacadas.
Aplicaciones en diagnostico molecular
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]
Dependiendo del tipo de muestra que se tome, se podra dar un diagnostico sobre uno o varios casos concretos:
TIPO DE MUESTRA
|
APLICACIONES
|
Sangre/celulas mucosa bucal
|
Evaluar a una pareja con antecedentes de infertilidad o abortos
|
Evaluar una apariencia anormal del cuerpo que sugiere una anomalia genetica
|
Celulas medula osea
|
Analisis casos de leucemia y linfomas
|
Celulas fetales en liquido amniotico
|
Diagnostico prenatal para evaluar anomalias cromosomicas en un feto en desarrollo
|
Celulas embrionarias
|
Diagnostico genetico preimplantatorio en tecnicas de reproduccion asistida
|
Aparicion de las tecnicas de bandeo
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]
A fines de la decada de 1960,
Torbjorn Caspersson
desarrollo una tecnica de tincion fluorescente con quinacrina (bandas Q) que revelaba patrones de bandas unicos para cada par de cromosomas. Esto permitia diferenciar pares de cromosomas de igual tamano mediante distintos patrones de bandas horizontales. Los patrones de bandas se utilizaron entonces para dilucidar los puntos de ruptura y los cromosomas constituyentes involucrados en las
translocaciones cromosomicas
. Las deleciones e inversiones dentro de un cromosoma individual tambien se podian identificar y describir con mayor precision mediante la nomenclatura de bandas estandarizada. El bandeo G (que utiliza tripsina y tincion de Giemsa/Wright) se desarrollo simultaneamente a principios de la decada de 1970 y permitia la visualizacion de patrones de bandas usando un microscopio de campo claro. Los sindromes por delecion como el
DiGeorge
, el
Prader-Willi
y otros fueron asociados a deleciones del material cromosomico.
Los diagramas de identificacion de los cromosomas basados en los patrones de bandeo, se conocen como
idiogramas
o mapas citogeneticos. Estos mapas se convirtieron en la base de los campos oncologicos o prenatales y en seguida se incorporaron a citogeneticos en los laboratorios clinicos donde los cariotipos permitian la observacion de las alteraciones cromosomicas por parte de los cientificos. Las tecnicas se ampliaron para el cultivo de
amniocitos
libres obtenidos del
liquido amniotico
, y se ampliaron aun mas a todo tipo de cultivos que permitieran mayor resolucion de bandeo.
Comienzos de la citogenetica molecular
[
editar
]
En la decada de 1980 se hicieron avances en
citogenetica molecular
. Mientras los marcajes con radioisotopos se habian hibridado con el
ADN
desde 1969, la innovacion estaba ahora en las pruebas de marcajes fluorescentes. La hibridacion con preparados de cromosomas realizados con las tecnicas existentes se paso a conocer como
hibridacion fluorescente in situ
(
FISH
,
fluorescence in situ hybridization
).
[
23
]
Este cambio aumento significativamente el uso de las tecnicas de marcaje fluorescente como las tecnicas habituales de marcaje por ser mas seguras y poder ser utilizadas indefinidamente. Otros avances en la micromanipulacion y el examen de cromosomas condujo a las tecnicas de
microdiseccion de cromosomas
con las que las aberraciones estructurales de cromosomas podian aislarse, clonarse y ser estudiadas con mucho mas detalle.
[
24
]
Tecnicas
[
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]
Analisis rutinarios
[
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]
Los analisis de cromosomas rutinarios hace referencia a los analisis de cromosomas metafasicos que se han tenido usando tripsina seguida de Giemsa, Leishmanns, o una mezcla de ambas. Esto origina patrones de bandas unicos en los cromosomas. El mecanismo molecular y el motivo de estos patrones se desconoce, aunque podria estar relacionado con la replicacion y el empaquetamiento.
En los laboratorios citogeneticos se utilizan diversas tecnicas de bandeo de cromosomas. El
bandeo por Quinacrina
(bandeo-Q) fue la primera tincion utilizada para la obtencion de patrones de bandas especificos. Este metodo requiere un microscopio de fluorescencia y ya no es usado tan ampliamente como el bandeo con
Giemsa
(bandeo-G). El bandeo de inversion (bandeo-R) necesita tratamiento por calor e invierte las bandas blancas y negras habituales de los bandeos G y Q. Este metodo es muy util si se quieren tenir los extremos distales de los cromosomas. Otras tecnicas de tincion incluyen bandeo-C y tincion de la zona del organizador nucleolar (tincion NOR). Estas ultimas tecnicas tinen porciones especificas del cromosoma. El bandeo-C tine la
heterocromatina
estructural, que se encuentra normalmente cerca del centromero, y la tincion NOR resalta los satelites y los brazos de los
cromosomas acrocentricos
. El bandeo a mayor resolucion incluye la tincion de cromosomas en profase o metafase temprana (
prometafase
), antes de alcanzar la maxima condensacion. Porque los cromosomas profasicos y prometafasicos estan menos condensados que los cromosomas de la metafase, el numero de bandas observables para todos los cromosomas aumenta en 300 a 450 y hasta 800. Esto permite detectar anomalias menos obvias que normalmente no se verian con los bandeos convencionales.
Preparacion de muestras
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]
Las celulas de la medula osea, la sangre, el liquido amniotico, la sangre del cordon umbilical, los tumores, y tejidos (incluyendo piel, cordon umbilical, higado, y muchos otros organos) se pueden cultivar usando tecnicas de cultivo celular estandar con el fin de incrementar su numero. Un inhibidor mitotico (
colchicina
, colcemida) se anade al cultivo para detener la division celular en la mitosis, lo cual nos dara una mayor produccion de celulas mitoticas para los analisis. Despues, las celulas se centrifugan, y el medio y el inhibidor mitotico se eliminan y se sustituyen por una solucion hipotonica. Esto provoca que las celulas se hinchen por lo que los cromosomas se dispersaran cuando se anadan a la muestra. Tras poner a las celulas en un medio hipotonico, se anade fijador Carnoy (etanol y acido acetico glacial 3:1). Esto matara a las celulas, lisara los eritrocitos, y endurecera los nucleos de los globulos blancos que queden. Las celulas se fijan rapido por regla general para eliminar los restos de los eritrocitos sobrantes. La suspension de celulas entonces cesa en las muestras de los especimenes. Tras el paso de las muestras por un horno o esperando unos dias, estan listas para el bandeo y el analisis.
Analisis
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]
El analisis de cromosomas bandeados se hace al microscopio por un laboratorio clinico especializado en citogenetica (CLSp(CG)). En general se analizan unas 20 celulas, que es suficiente para descartar el mosaicismo a un buen nivel. Se hace un sumario de los resultados que son estudiados por un citogenetista y se remiten al medico para poder escribir una interpretacion teniendo en cuenta la historia clinica previa de los pacientes y otros datos clinicos. Se informan los resultados segun el Sistema Internacional de Nomenclatura de Citogenetica Humana 2005 (International System for Human Cytogenetic Nomenclature 2005,
ISCN
2005).
Hibridacion por fluorescencia in situ
[
editar
]
Hibridacion por fluorescencia in situ significa utilizar sondas marcadas por fluorescencia para hibridar preparaciones citogeneticas de celulas.
Ademas de en las preparaciones estandar, la tecnica
FISH
tambien se puede utilizar en:
- frotis de medula osea
- frotis de sangre
- preparaciones de tejido incluidas en parafina
- muestras de tejido disociadas enzimaticamente
- medula osea sin cultivar
- amniocitos sin cultivar
- preparaciones de celulas centrifugadas
Preparacion de muestras
[
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]
La muestra se trata con una solucion de sal que normalmente consiste en 2X SSC (sal, citrato de sodio). Despues las muestras se deshidratan en etanol, y se anade la mezcla de sondas. La muestra de ADN y la sonda de ADN se codesnaturalizan por calor y dejando un plazo de al menos 4 horas para la reasociacion. Tras esto, las muestras se lavan para eliminar el exceso de sondas que no se hayan unido, y se contratine con 4',6-Diamidino-2-fenylindol (DAPI) o propidio yodado.
Analisis
[
editar
]
El analisis de especimenes de FISH se hace con microscopios de fluorescencia y los realizan laboratorios clinicos especializados en citogenetica (CLSp(CG)). Para oncologia en general se apuntan un gran numero de celulas interfasicas en orden para descartar bajos niveles de enfermedades residuales, normalmente entre 200 y 1000 celulas se contabilizan y apuntan. Para problemas congenitos, se emplean habitualmente unas 20 celulas metafasicas.
Otras tecnicas
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]
Ya se han mencionado las tecnicas de uso habitual en analisis citogenetico, pero haciendo un resumen de todas ellas y agrupandolas segun los campos a los que pertenecen, se tienen:
- Analisis citogenetico
: aqui se incluyen tecnicas como el bandeado G, FISH, CGH (hibridacion genomica comparada) o el cariotipo multicolor (SKY-FISH y M-FISH). Estas ultimas del cariotipo multicolor son muy recientes y consisten en marcar el material genetico de cada cromosoma con uno o varios fluorocromos, haciendolos asi diferenciables. El espectro de emision de cada uno de ellos es unico y asi se obtienen cromosomas de diversos colores.
- Analisis molecular
: la tecnica mas destacada en este caso es la PCR (reaccion en cadena de la polimerasa), que se caracteriza por su gran aplicabilidad dado que amplifica secuencias especificas de ADN o de ARN, y multiplica por mas de 100 el numero de copias que se pueden obtener de un fragmento de ADN en concreto, algo muy ventajoso para cualquier estudio que se realice.
Citogenetica molecular
[
editar
]
Consiste en la combinacion de biologia molecular y citogenetica. Por lo general, esto incluye la utilizacion de una serie de tecnicas del estilo de hibridacion por fluorescencia in situ (FISH), en la cual las muestras de ADN estan marcadas con diferentes colorantes que emiten fluorescencia para asi poder visualizar mejor las regiones especificas del genoma que se quiera. La FISH tambien puede emplearse para observar directamente los cromosomas metafasicos o los nucleos interfasicos. A parte, se puede tomar un metodo indirecto en el que el genoma completo es evaluado en cuanto a cambios en el numero de copias utilizando un cariotipo virtual. Los cariotipos virtuales se generan a partir de matrices compuestas de miles de millones de muestras, y se usan herramientas computacionales con el fin de hacer una “simulacion por ordenador” del genoma.
Futuro de la citogenetica
[
editar
]
Los avances actualmente se centran en la citogenetica molecular, incluyendo tecnicas como las matrices de hibridacion de genomica comparativa,
CGH
, matriz-SNP basada en cariotipos y sistemas automatizados para contabilizar los resultados de preparaciones estandar de FISH.
Vease tambien
[
editar
]
Referencias
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editar
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Enlaces externos
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editar
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