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Anticuerpo

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Molecula de inmunoglobulina con su tipica forma de Y. En azul se observan las cadenas pesadas con cuatro dominios Ig, mientras que en verde se muestran las cadenas ligeras . Entre el tallo (Fraccion constante, Fc) y las ramas (Fab) existe una parte mas delgada conocida como "region bisagra" ( hinge , en ingles).

Los anticuerpos , (en la ciencia inmunoglobulinas Ig) son glucoproteinas del tipo gamma globulina . Pueden encontrarse de forma soluble en la sangre y los otros fluidos corporales de los vertebrados , disponiendo de una forma identica que actua como receptor de membrana en los linfocitos B y son empleados por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extranos tales como bacterias y virus . [ 1 ] ​

El anticuerpo tipico esta constituido por dos unidades estructurales basicas, cada una de ellas con dos grandes cadenas pesadas y dos cadenas ligeras de menor tamano, que forman, por ejemplo, monomeros con una unidad, dimeros con dos unidades o pentameros con cinco unidades. Los anticuerpos son sintetizados por un tipo de leucocito denominado linfocito B . Existen distintas modalidades de anticuerpo, isotipos , basadas en la forma de cadena pesada que posean. Se conocen cinco clases diferentes de isotipos en mamiferos que desempenan funciones diferentes, contribuyendo a dirigir la respuesta inmune adecuada para cada distinto tipo de cuerpo extrano que encuentran. [ 2 ] ​

Aunque la estructura general de todos los anticuerpos es muy semejante, una pequena region del apice de la proteina es extremadamente variable, lo cual permite la existencia de millones de anticuerpos, cada uno con un extremo ligeramente distinto. A esta parte de la proteina se la conoce como region hipervariable. Cada una de estas variantes se puede unir a una "diana" distinta, que es lo que se conoce como antigeno . [ 3 ] ​ Esta enorme diversidad de anticuerpos permite al sistema inmune reconocer una diversidad igualmente elevada de antigenos . La unica parte del antigeno reconocida por el anticuerpo se denomina epitopo . Estos epitopos se unen con su anticuerpo en una interaccion altamente especifica que se denomina adaptacion inducida , que permite a los anticuerpos identificar y unirse solamente a su antigeno unico en medio de los millones de moleculas diferentes que componen un organismo .

El reconocimiento de un antigeno por un anticuerpo lo marca para ser atacado por otras partes del sistema inmunitario . Los anticuerpos tambien pueden neutralizar sus objetivos directamente, mediante, por ejemplo, la union a una porcion de un patogeno necesaria para que este provoque una infeccion .

La extensa poblacion de anticuerpos y su diversidad se genera por combinaciones al azar de un juego de segmentos geneticos que codifican diferentes lugares de union al antigeno (o paratopos ), que posteriormente sufren mutaciones aleatorias en esta zona del gen del anticuerpo, lo cual origina una diversidad aun mayor. [ 2 ] ​ [ 4 ] ​ Los genes de los anticuerpos tambien se reorganizan en un proceso conocido como conmutacion de clase de inmunoglobulina que cambia la base de la cadena pesada por otra, creando un isotipo de anticuerpo diferente que mantiene la region variable especifica para el antigeno diana. Esto posibilita que un solo anticuerpo pueda ser usado por las diferentes partes del sistema inmune. La produccion de anticuerpos es la funcion principal del sistema inmunitario humoral . [ 5 ] ​ Los anticuerpos , que son unas proteinas que forman parte del sistema inmune , circulan por sangre. Cuando reconocen sustancias extranas para el organismo, como los virus y las bacterias o sus toxinas , las neutralizan.

Anticuerpos, inmunoglobulinas y gammaglobulinas [ editar ]

En general, como ya se dijo en la introduccion, se considera que anticuerpo e inmunoglobulina son equivalentes, haciendo referencia el primer termino a la funcion, mientras que el segundo alude a la estructura. El termino gammaglobulina se debe a las propiedades electroforeticas de las inmunoglobulinas solubles en suero , si bien algunas inmunoglobulinas migran con las fracciones alfa, beta e incluso con la albumina .

En 1890 comenzo el estudio de los anticuerpos cuando Emil Adolf von Behring y Shibasaburo Kitasato describieron la actividad de los anticuerpos contra la difteria y la toxina tetanica . Behring y Kitasato propusieron la teoria de la inmunidad humoral , que establecia la existencia de un mediador en el suero sanguineo que podria reaccionar con un antigeno extrano, dandole el nombre de anticuerpo. [ 6 ] ​ [ 7 ] ​ Su idea llevo en 1897 a Paul Ehrlich a proponer la teoria de la cadena lateral de la interaccion entre antigeno y anticuerpo y a lanzar la hipotesis de que existian receptores (descritos como "cadenas laterales") en la superficie de las celulas que se podrian unir especificamente a toxinas ?en una interaccion de tipo llave-cerradura ? y que esta reaccion de acoplamiento era el desencadenante de la produccion de anticuerpos. [ 8 ] ​

En 1904, siguiendo la idea de otros investigadores de que los anticuerpos se daban libres en la sangre, Almroth Wright sugirio que los anticuerpos solubles revestian las bacterias para senalarlas para su fagocitosis y destruccion en un proceso denominado opsonizacion . [ 9 ] ​

En los anos 1920, Michael Heidelberger y Oswald Avery descubrieron la naturaleza de los postulados anticuerpos al observar que los antigenos podian ser precipitados por ellos y demostrando que estos eran un tipo de proteinas . [ 10 ] ​

Actual Universidad Rockefeller (antiguo Instituto), donde se desarrollaron buena parte de los avances en el estudio de los anticuerpos.

A finales de los anos 1930 John Marrack examino las propiedades bioquimicas de las uniones antigeno-anticuerpo. [ 11 ] ​ Luego, en los anos 1940 tiene lugar el siguiente avance de importancia, cuando Linus Pauling confirmo la teoria de la llave y la cerradura propuesta por Ehrlich mostrando que las interacciones entre anticuerpos y antigenos dependian mas de su forma que de su composicion quimica. [ 12 ] ​ En 1948, Astrid Fagreaus descubrio que los linfocitos B en su forma de celula plasmatica eran responsables de la produccion de anticuerpos. [ 13 ] ​

Los siguientes trabajos de investigacion se concentraron en la caracterizacion de la estructura molecular de los anticuerpos:

Formas de anticuerpos [ editar ]

Diagrama de cintas de la estructura molecular de una Inmunoglobulina A , un tipo de Ig secretable.

Los linfocitos B activados se diferencian en celulas plasmaticas , cuyo papel es la produccion de anticuerpos solubles o bien en linfocitos B de memoria, que sobreviven en el organismo durante los anos siguientes para posibilitar que el sistema inmune recuerde el antigeno y responda mas rapido a futuras exposiciones al agente inmunogeno. [ 22 ] ​ Los anticuerpos son, por tanto, un producto esencial del sistema inmunitario adaptativo que aprenden y recuerdan las respuestas a patogenos invasores. Los anticuerpos se encuentran en dos formas: en forma soluble secretada en la sangre y otros fluidos del cuerpo y en forma unida a la membrana celular que esta anclada a la superficie de un linfocito B.

Forma soluble [ editar ]

Los anticuerpos solubles son secretados por un linfocito B activado (en su forma de celula plasmatica ) para unirse a sustancias extranas y senalizarlas para su destruccion por el resto del sistema inmune. Tambien se les podria llamar anticuerpos libres hasta que se unen a un antigeno y acaban como parte de un complejo antigeno-anticuerpo o como anticuerpos secretados .

En estas formas solubles se unen a las inmunoglobulinas moleculas adicionales. En la IgM, por ejemplo, encontramos una glucoproteina unida a la Fraccion constante mediante puentes disulfuro de unos 15 K D llamada cadena J. Al isotipo IgA, ademas, se le une la llamada "pieza de secrecion". Se trata de una glucoproteina que se forma en las celulas epiteliales y glandulas exocrinas , y que posteriormente se une a la inmunoglobulina para facilitar su secrecion. (Pena, 1998)

Forma anclada a membrana [ editar ]

La forma anclada a membrana de un anticuerpo se podria llamar inmunoglobulina de superficie (sIg) o inmunoglobulina de membrana (mIg), que no es secretado: siempre esta asociado a la membrana celular . Forma parte del receptor del linfocito B (BCR), que permite a este detectar cuando un antigeno especifico esta presente en el organismo, desencadenando la activacion del linfocito B. [ 23 ] ​ El BCR se compone de anticuerpos IgD o IgM unidos a la superficie de membrana y sus heterodimeros asociados Ig-α e Ig-β que tienen capaz de producir la transduccion de senal del reconocimiento del anticuerpo a la celula. [ 24 ] ​ Un linfocito B humano tipico tiene entre 50 000 y 100 000 anticuerpos unidos a su superficie. [ 24 ] ​ Tras el acoplamiento del antigeno, estos se agrupan en grandes parches cuyo diametro puede exceder de 1 μm en balsas lipidicas que aislan los BCR (receptores de la celula B) de la mayor parte de los restantes receptores de senalizacion celular . [ 24 ] ​ Estos parches podrian mejorar la eficiencia de la respuesta inmune celular . [ 25 ] ​ En los seres humanos, la superficie celular esta libre de otras proteinas alrededor de los receptores de los linfocitos B en distancias de algunos miles de angstroms , [ 24 ] ​ lo cual reduce de tal manera las influencias que compiten con su funcion, que incluso aisla a los BCR.

Vease tambien: Receptor de linfocitos T

Isotipos, alotipos e idiotipos [ editar ]

Tipos de anticuerpos en mamiferos
Nombre Tipos Descripcion Complejos de anticuerpos
IgA 2 Se encuentra en las mucosas , como el tubo digestivo , el tracto respiratorio y el tracto urogenital . Impide su colonizacion por patogenos . [ 26 ] ​ Tambien se encuentran en la saliva , las lagrimas y la leche . Algunos anticuerpos forman complejos que se unen a múltiples moléculas antigénicas.
IgD 1 Su funcion consiste principalmente en servir de receptor de antigenos en los linfocitos B que no han sido expuestos a los antigenos. [ 27 ] ​ Su funcion esta menos definida que en otros isotipos.
IgE 1 Se une a alergeno y desencadena la liberacion de histamina de las celulas cebadas y basofilos y esta implicada en la alergia . Tambien protegen contra gusanos parasitos. [ 5 ] ​
IgG 4 Proporcionan, en sus cuatro formas, la mayor parte de la proteccion inmunitaria basada en anticuerpos contra los patogenos invasores. [ 5 ] ​ Es el unico anticuerpo capaz de cruzar la placenta para proporcionar al feto inmunidad pasiva.
IgM 1 Se expresa en la superficie de los linfocitos B y en forma de secrecion con gran avidez por su diana. Elimina los patogenos en los estadios tempranos de la respuesta inmune mediada por linfocitos B (humoral) hasta que existen suficientes IgGs. [ 5 ] ​ [ 27 ] ​

Los anticuerpos pueden presentarse en distintas variedades conocidas como isotipos o clases. En mamiferos placentados existen cinco isotipos de anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Se nombran mediante el prefijo "Ig" que significa inmunoglobulina y difieren en sus propiedades biologicas, localizaciones funcionales y capacidad para reconocer diferentes tipos de antigenos como se muestra en la tabla. [ 28 ] ​

El isotipo cambia durante el desarrollo y la activacion de los linfocitos B. Antes de la maduracion de estos ultimos, cuando aun no se han expuesto a su antigeno, se conocen como linfocitos B virgenes y solo expresan el isotipo IgM en su forma anclada a la superficie celular. Los linfocitos comienzan a expresar tanto IgM como IgD cuando alcanzan la madurez y en ese momento estan listos para responder a su antigeno. [ 29 ] ​ La activacion de los linfocitos B sigue al encuentro y union de este con su antigeno, lo que estimula a la celula para que se divide y se diferencie en una celula productora de anticuerpos denominada plasmatica . En esta forma activada, los linfocitos B comienzan a secretar anticuerpos en lugar de anclarlos a la membrana. Algunas celulas hijas de los linfocitos B activados sufren un cambio isotipico , un mecanismo que provoca que la produccion de anticuerpos en las formas IgM o IgD se trasmute a los otros tipos, IgE, IgA o IgG, que desempenan distintos papeles en el sistema inmunitario. Pero tambien existe un anticuerpo que neutraliza y inactiva a los virus se llama " anticuerpo neutralizante ".

Alotipos [ editar ]

Se entiende por alotipo las pequenas diferencias en la secuencia de aminoacidos en la region constante de las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos producidos por los distintos individuos de una especie, que se heredan de forma mendeliana (Pena, 1998).

En seres humanos se han descrito 3 tipos de determinantes alotipicos:

  • En 1956 Grubb y Laurell descubren el sistema Gm en la clase de inmunoglobulinas IgG. Este sistema puso de manifiesto los diversos alotipos de las cadenas pesadas. Tambien permite diferenciar cuatro subclases en estas moleculas: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 y son determinados geneticamente. [ 30 ] ​
  • C. Ropartz y colaboradores descubrieron en 1961 el sistema km (llamado Inv al principio), localizado en la cadena ligera Kappa. Este alotipo esta presente en todas las clases de inmunoglobulina.
  • Tambien existe el sistema ISf, situado en la cadena pesada γ1 de la IgG1. La expresion de esta especificidad aumenta con la edad, siendo de un 25 % de los sujetos antes de los 20 anos hasta un 60 % despues de los 70 anos en los caucasoides .
  • Los alotipos definidos por el sistema Am se situan en las IgA, y mas precisamente en las cadenas α2. Existen dos isotipos, α1 y α2, que caracterizan las subclases Am1 y Am2 de las IgA. (Staff, 2003).

Idiotipo [ editar ]

El idiotipo es el epitopo propio de una molecula perteneciente a un clon en particular. Este elemento forma parte o esta muy proximo al lugar de reconocimiento del antigeno, y esta situado en la porcion variable Fab. En otras palabras, es el paratopo, o la region cercana de una inmunoglobulina puede ser reconocido como un epitopo por ciertos linfocitos (Staff, 2003). Segun la Teoria de Jerne , La formacion de anticuerpos antiidiotipo formaria una red (red de Jerne) cuya funcion seria la regulacion de la sintesis de nuevas inmunoglobulinas. (Pena, 1998).

Estructura [ editar ]

Los anticuerpos son proteinas plasmaticas globulares pesadas (~150 k Da ), tambien conocidas como inmunoglobulinas. Tienen cadenas de azucares unidas a alguno de sus residuos aminoacido . [ 31 ] ​ En otras palabras, los anticuerpos son glucoproteinas. La unidad basica funcional de cada anticuerpo es el monomero de inmunoglobulina, que contiene una sola unidad de Ig. Los anticuerpos secretados tambien pueden ser dimericos con dos unidades Ig, como en el caso de las IgA, tetramericos con cuatro unidades Ig como en el caso de las IgM de teleosteo , o pentamericos con cinco unidades de IgM, como en el caso de las IgM de mamiferos. [ 32 ] ​

Las inmunoglobulinas constan de distintos dominios, que a su vez se agrupan en las dos cadenas pesadas (rojo y azul) y las dos cadenas ligeras (verde y amarillo) del anticuerpo. Los dominios de la inmunoglobulina estan compuestos de entre 7 (en el caso de la IgC) y 9 (IgV) plegamientos β. [ 33 ] ​

Primeros trabajos [ editar ]

Las primeras investigaciones sobre la estructura de los anticuerpos fueron realizados mediante sencillas digestiones con pepsina y papaina por Rodney Robert Porter y Gerald M. Edelman , seguidas de electroforesis . Ambos recibieron por ello el Premio Nobel de medicina en 1972. Tambien fue importante la figura de Alfred Nisonoff :

  • En los anos 1950, Porter procede a hacer una digestion suave con papaina, obteniendo tres fragmentos, dos de los cuales retenian la especificidad de antigeno ( Fab ), mientras que el tercero no mostraba actividad de union, mientras que se podia cristalizar ( Fc ).
  • En 1959, Edelman, utilizando 2- Mercaptoetanol y urea , seguido de electroforesis, consigue aislar las cadenas ligeras y pesadas, al disociar sus enlaces disulfuro y no covalentes.
  • Ese mismo ano, Porter identifica los componentes de las cadenas ligeras y pesadas que se encontraban en sus fragmentos de papaina y pepsina, y consigue sus pesos moleculares .
  • En 1960, Nisonoff demostro que la digestion con pepsina de IgG producia un fragmento bivalente, que en realidad esta formado por otros dos, que el denomino F (ab') 2 . [ 34 ] ​

Dominios de inmunoglobulina [ editar ]

El monomero de Ig es una molecula en forma de "Y" que consta de dos cadenas de polipeptido ; dos cadenas pesadas identicas y dos cadenas ligeras identicas conectadas por enlaces disulfuro. [ 28 ] ​ Cada cadena se compone de dominios estructurales llamados dominios Ig. Estos dominios contienen entre 70 y 110 aminoacidos y se clasifican en diferentes categorias, por ejemplo en variables (IgV) y constantes (IgC) de acuerdo con su tamano y funcion. [ 35 ] ​ Tienen un "pliegue inmunoglobulina" caracteristico en el cual dos laminas beta generan una forma de "sandwich", permaneciendo juntas por interacciones entre cisteinas bien conservadas a lo largo de la evolucion, asi como otros aminoacidos cargados.

Cadena pesada [ editar ]

1. Region Fab
2. Region Fc
3. Cadena pesada con un dominio variable (V H ) seguido por un dominio constante (C H 1), una region bisagra, y dos mas constantes, los dominios (C H 2 y C H 3).
4. Cadena ligera con un dominio variable (V L ) y uno constante (C L )
5. Lugar de union al antigeno (paratopo)
6. Regiones bisagra.

Hay cinco tipos de Ig en mamiferos que se nombran por letras griegas: α, δ, ε, γ y μ. [ 3 ] ​ El tipo de cadena pesada presente define la clase ( isotipo ) del anticuerpo. Estas cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM respectivamente. Las distintas cadenas pesadas difieren en tamano y composicion: α y γ contienen aproximadamente 450 aminoacidos, mientras que μ y ε poseen aproximadamente 550 aminoacidos . [ 3 ] ​

Las cadenas pesadas γ, α y δ tienen una region constante compuesta de tres dominios estructurales Ig en tandem y una region bisagra para proporcionarle flexibilidad. [ 28 ] ​ Las cadenas pesadas μ y ε tienen una region constante compuesta por cuatro dominios inmunoglobulina. [ 3 ] ​ La region variable de la cadena pesada difiere en los anticuerpos producidos en los diferentes linfocitos B, pero es identica para todos los anticuerpos producidos por el mismo linfocito B o por su linea clonal. La region variable de cada cadena pesada es de aproximadamente 110 aminoacidos y esta compuesto por un unico dominio Ig.

Recientemente se ha podido determinar la topologia in vivo del gen de la cadena pesada, Igh , siendo este uno de los primeros estudios en este campo. El resultado es que la cromatina se dispone formando giros sucesivos unidos por "linkers", dando lugar a formas similares a una flor. La posicion relativa de los distintos segmentos varia drasticamente a lo largo del desarrollo del linfocito B , permitiendo asi un mayor rango de interacciones genomicas. [ 36 ] ​

Cadena ligera [ editar ]

En los mamiferos hay dos tipos de cadena ligera , llamados lambda (λ) y kappa (κ). [ 3 ] ​ Una cadena ligera contiene dos dominios sucesivos: un dominio constante y un dominio variable. La longitud aproximada de la cadena ligera es de 211 a 217 aminoacidos. [ 3 ] ​ Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras que son siempre identicas. Solo un tipo de cadena ligera, κ o λ, esta presente dentro del mismo anticuerpo en mamiferos. Otros tipos de cadenas ligeras como la cadena iota (ι), se encuentran en los vertebrados inferiores como los condrictios y teleosteos .

Regiones Fab y Fc [ editar ]

Inmunoglobulina: Region Fab fragmento de union al antigeno,
Region Fc: fragmento de union a la celula inmunitaria.

Region Fab [ editar ]

Articulo principal: Fragmento de union a antigeno

Algunas partes del anticuerpo tienen funciones unicas. Los "extremos de la Y", por ejemplo, contienen el lugar que se une al antigeno y por tanto, reconoce elementos extranos especificos. Esta region del anticuerpo se llama fragmento de union al antigeno o region Fab. Esta compuesta de un dominio constante y otro variable de cada una de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo. [ 37 ] ​ El paratopo esta conformado por los dominios variables de la cadena pesada y ligera en el extremo amino terminal del monomero de anticuerpo.

Region Fc [ editar ]

Articulo principal: Fragmento de region cristalizable

El papel que desempena el sector de "la base de la Y", consiste en modular la actividad de la celula inmunitaria. Esta region se llama Fc (de fragmento cristalizable ) y esta compuesta por dos o tres dominios constantes de ambas cadenas pesadas, dependiendo de la clase del anticuerpo. [ 3 ] ​ Mediante la union a proteinas especificas la region Fc se asegura que cada anticuerpo genera una respuesta inmune apropiada para un antigeno dado. [ 38 ] ​ La region Fc tambien se une a varios receptores celulares como el receptor del Fc y otras moleculas del sistema inmunitario como las proteinas del complemento . Al efectuar esto, media en diferentes efectos fisiologicos incluyendo la opsonizacion , lisis celular y desgranulacion de las celulas cebadas , basofilos y eosinofilos . [ 28 ] ​ [ 39 ] ​

Funcion [ editar ]

Vease tambien: Sistema inmunitario
Cada anticuerpo se une a un antigeno especifico de forma similar a una llave en una cerradura.

Puesto que los anticuerpos se dan de forma libre en el torrente sanguineo, se dice que son parte del sistema inmunitario humoral . Los anticuerpos circulantes son producidos por lineas clonales de linfocitos B que responden especificamente a un antigeno que puede ser un fragmento de proteina de la capside viral, por ejemplo. Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres formas distintas: pueden impedir que los patogenos entren en las celulas o las danen al unirse a ellas (neutralizacion). Pueden estimular la eliminacion de un patogeno por los macrofagos y otras celulas revistiendo al patogeno (opsonizacion) y pueden desencadenar la destruccion directa del patogeno estimulando otras respuestas inmunes como la via del complemento (lisis). [ 40 ] ​

Activacion del complemento [ editar ]

Los anticuerpos que se unen a la superficie de los antigenos, por ejemplo, en una bacteria , atraen los primeros componentes de la cascada del complemento mediante su region Fc e inician la activacion del sistema "clasico" del complemento. [ 40 ] ​ Esto acaba con la muerte de la bacteria de dos formas: [ 5 ] ​ Primero, la union de las moleculas del complemento con el anticuerpo marca al microbio para la ingestion por los fagocitos en un proceso llamado opsonizacion . Estos fagocitos son atraidos por ciertas moleculas del complemento. En segundo lugar, algunos componentes del sistema del complemento forman un complejo de ataque a membrana para ayudar a los anticuerpos a matar a la bacteria por medio de lisis. Los anticuerpos mas efectivos en la activacion del Sistema del Complemento son los de tipo IgM y los de tipo IgG subclase 1 y 3 (IgG1 e IgG3). [ 41 ] ​

Activacion de celulas efectoras [ editar ]

Para combatir a los patogenos que se replican en el exterior de las celulas, los anticuerpos se unen a los patogenos para ensamblarlos juntos provocando su aglutinacion . Puesto que un anticuerpo tiene al menos dos paratopos se puede unir a mas de un antigeno acoplandose a epitopos identicos portados en las superficies de esos antigenos. Revistiendo al patogeno, los anticuerpos estimulan las funciones efectoras contra este en las celulas que reconocen la region Fc. [ 5 ] ​

Aquellas celulas que reconocen los patogenos revestidos tienen receptores del Fc que, como su nombre indica, interactuan con la region Fc de los anticuerpos IgA, IgG, e IgE. El acoplamiento de un anticuerpo particular con el receptor Fc de una determinada celula desencadena en ella una funcion efectora: los fagocitos realizaran la fagocitosis , las celulas cebadas y los neutrofilos produciran la degranulacion, las celulas asesinas naturales liberaran citoquinas y moleculas citotoxicas que finalmente acabaran con la destruccion del microbio invasor. Los receptores Fc son especificos del isotipo, lo que da una mayor flexibilidad al sistema inmune, afectando solo al mecanismo inmune adecuado para los distintos patogenos. [ 3 ] ​

Las IgM secretadas de mamiferos tienen cinco unidades Ig. Cada una de ellas (con el numero 1) tiene dos regiones Fab de union al epitopo , de modo que cada IgM se puede unir hasta a 10 epitopos.

Diversidad de las inmunoglobulinas [ editar ]

Practicamente todos los microorganismos pueden desencadenar la respuesta de los anticuerpos. El reconocimiento y la erradicacion con exito de tipos muy distintos de estos ultimos requiere que los anticuerpos posean una enorme diversidad. Su composicion de aminoacidos varia para permitirles interactuar con antigenos muy diferentes. [ 42 ] ​ Se ha estimado que los seres humanos generan unos 10 000 millones de anticuerpos diferentes, cada uno de ellos capaz de unirse a un epitopo distinto. [ 43 ] ​ Aunque se genera un enorme repertorio de diferentes anticuerpos en un mismo individuo, el numero de genes disponible para fabricar estas proteinas es limitado. En los vertebrados han evolucionado diferentes mecanismos geneticos complejos para permitir que los linfocitos B generen esta diversidad a partir de un numero relativamente pequeno de genes de anticuerpos. [ 44 ] ​

Variabilidad de dominios [ editar ]

Se muestran en rojo las regiones hipervariables de la cadena pesada, PDB 1IGT.

La region ( locus ) del cromosoma que codifica un anticuerpo es grande y contiene varios genes diferentes para cada dominio del anticuerpo ?el locus que contiene los genes para las cadenas pesadas( IGH@ ) se encuentra en humanos en el cromosoma 14 y los loci que contienen los genes lambda y kappa de la cadena ligera ( IGL@ e IGK@ ) se encuentran en los cromosomas 22 y 2 ?. Uno de estos dominios es conocido como "dominio variable", que esta presente en todas las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos, pero pueden ser diferentes entre los distintos anticuerpos generados por las variadas lineas de linfocitos B. Las diferencias entre los dominios variables se localizan en tres bucles conocidos como regiones hipervariables (HV-1, HV-2 y HV-3) o regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3). Las CDRs se mantienen entre los dominios variables por regiones de marco conservado. El locus de la cadena pesada contiene unos 65 genes de dominio variable distintos, que difieren en sus CDRs. Combinando estos genes con varios genes de otros dominios se genera un gran contingente de anticuerpos con un alto grado de variabilidad. A esta combinacion se la denomina "recombinacion V (D) J, que explicamos a continuacion. [ 45 ] ​

Recombinacion V (D) J [ editar ]

Vease tambien: Recombinacion V(D)J
Esquema sencillo de la recombinacion V (D) J de las cadenas pesadas de inmunoglobulina.

La recombinacion somatica de las inmunoglobulinas, conocida tambien como Recombinacion V (D) J , consiste en la generacion de una region variable de inmunoglobulina exclusiva. La region variable de cada inmunoglobulina pesada esta codificada por varias partes, que se conocen como segmentos. Estos son conocidos como segmento variable (V), diversidad (D) y de acoplamiento ? joining , en ingles? (J). [ 44 ] ​ Los segmentos V, D y J se encuentran en las cadenas pesadas. En las ligeras solo encontramos los segmentos V y J. Hay multiples copias de todos estos segmentos organizadas en tandem en el genoma de los mamiferos. En la medula osea cada linfocito B en desarrollo ensambla la region variable de su inmunoglobulina seleccionando y combinando al azar un segmento V con uno D y otro J (o bien uno V y otro J en la cadena ligera). Puesto que existen multiples copias ligeramente distintas para cada secuencia genetica de los segmentos, se darian diferentes combinaciones que mediante este proceso generan un elevado numero de paratopos y tambien diferentes especificidades de antigeno. [ 2 ] ​

Tras la produccion de una inmunoglobulina funcional por un linfocito B durante la recombinacion V(D)J no podra expresar ninguna region variable diferente (a este proceso se le conoce como exclusion alelica ). Asi pues, cada linfocito B solo puede producir anticuerpos que contienen un solo tipo de cadena variable. [ 3 ] ​ [ 46 ] ​

Hipermutacion somatica y maduracion de la afinidad [ editar ]

Articulo principal: Hipermutacion somatica
Articulo principal: Maduracion de la afinidad

Otro mecanismo que genera diversidad en los anticuerpos tiene lugar en los linfocitos B maduros. Tras la activacion por antigeno, los linfocitos B comienzan a proliferar rapidamente. En estas celulas en rapida division, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras sufren una gran tasa de mutacion puntual mediante un proceso llamado hipermutacion somatica (SHM). Esta produce aproximadamente el cambio de un nucleotido por gen variable y celula en cada division celular. [ 4 ] ​ Como consecuencia, cualquier celula hija de una linea de linfocitos B adquiere una ligera diferencia en la secuencia de aminoacidos de los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos.

La hipermutacion somatica sirve para incrementar la diversidad del reservorio de anticuerpos e influye en la afinidad de la union entre el antigeno y el anticuerpo. [ 47 ] ​ Algunas mutaciones puntuales terminaran por producir anticuerpos que tienen interacciones mas debiles (baja afinidad) con su antigeno que el anticuerpo original, mientras que otras generaran anticuerpos con una interaccion mas fuerte (alta afinidad). [ 48 ] ​ Los linfocitos B que expresan anticuerpos de elevada afinidad en su superficie recibiran una fuerte senal para que sobrevivan durante las interacciones con otras celulas, mientras que las que expresan anticuerpos de baja afinidad moriran por apoptosis . [ 48 ] ​ Asi pues, los linfocitos B que expresan anticuerpos con una afinidad mas elevada por su antigeno competiran con ventaja contra aquellos de menor afinidad en su funcion y supervivencia. El proceso de generacion de anticuerpos con afinidad aumentada progresivamente se llama maduracion de la afinidad . La maduracion de la afinidad tiene lugar en los linfocitos B maduros tras la recombinacion V(D)J y es dependiente del soporte que reciban de los linfocitos T colaboradores . [ 49 ] ​

Mecanismo de recombinacion en el cambio de clase que permite el cambio de isotipo en los linfocitos B activados.

Cambio de clase [ editar ]

La Conmutacion de la clase de la inmunoglobulina es un proceso biologico que tiene lugar tras la activacion de los linfocitos B, lo cual le permite la produccion de diferentes clases de anticuerpos (IgA, IgE, o IgG). [ 2 ] ​ Estas clases estan definidas por las regiones constantes (C) de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Inicialmente, los linfocitos B virgenes expresan solo IgM e IgD de superficie con regiones de union al anticuerpo identicas. Cada isotipo esta adaptado para una funcion distinta y, por tanto, tras la activacion, se necesita un anticuerpo con un efector IgG, IgA o IgE para la eliminacion eficaz del antigeno. La conmutacion de clase permite a la progenie de un solo linfocito B producir anticuerpos de diferentes isotipos. Solo la region constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia durante la conmutacion de clase. Las regiones variables, y por tanto, la especificidad de antigeno, permanece invariable. De ese modo se producen efectores con la funcion adecuada para cada amenaza del antigeno. La conmutacion de clase se inicia por citoquinas . El isotipo generado depende de que citoquinas esten presentes en el entorno del linfocito B. [ 50 ] ​

El proceso tiene lugar en el gen de la cadena pesada por un mecanismo conocido como recombinacion de conmutacion de clase ("class switch recombination" o CSR). Este mecanismo se basa en secuencias de nucleotidos conservadas, llamadas regiones de conmutacion (Regiones switch o S) , que se encuentran en un punto de la secuencia de ADN anterior a los genes de la region constante (excepto en la cadena δ). La hebra de ADN se escinde por la actividad de ciertas enzimas en dos regiones S concretas. [ 51 ] ​ [ 52 ] ​ El exon del dominio variable se vuelve a empalmar mediante un proceso llamado union de extremos no homologa ("non-homologous end joining" o NHEJ) a la region constante elegida (γ, α o ε). Este proceso concluye formando un gen de inmunoglobulina que codifica un anticuerpo de un isotipo diferente. [ 53 ] ​

Conversion genica [ editar ]

La conversion genica es un intercambio no reciproco, en el que la secuencia donante no se modifica, mientras que el gen aceptor adquiere un segmento del donante por recombinacion homologa. Aunque este mecanismo para generar diversidad en los anticuerpos se conocia, no se le habia dado la suficiente relevancia hasta ahora. Se sabe que es muy importante en aves , las cuales usan en sus cadenas ligeras y pesadas un gran numero de pseudogenes semejantes a las secuencias D, situadas al principio de la secuencia del gen de las cadenas de inmunoglobulina. Posteriormente, estos segmentos cambian somaticamente la unica region V, pudiendo tambien estar sometidas a hipermutacion . [ 54 ] ​ Este mecanismo, curiosamente, tambien esta presente en algunos mamiferos , como los conejos . [ 55 ] ​

Fases finales de la sintesis de inmunoglobulinas [ editar ]

Una vez reagrupados todos los segmentos, se produce un solo mARN , que se poliadenila . Este ARN abandona el nucleo , dirigiendose a los ribosomas del reticulo endoplasmico rugoso , donde comienza su traduccion . Posteriormente se produce la glicosilacion de los mismos en la parte luminal del RER y el ensamblaje, cuyo proceso es el siguiente H+H → H2+L → H2L2. Constituye una excepcion la IgM, uniendose primero una cadena pesada con una ligera. Su destino final, como receptor o bien ser secretada , depende de si posee o no un fragmento anadido de 19 aminoacidos en la zona C-terminal . Este peptido se incorpora a la sintesis mediante un proceso de splicing . Su presencia determina una region hidrofobica capaz de anclarse a la membrana celular (Pena, 1998).

Evolucion de las inmunoglobulinas [ editar ]

El desarrollo de organismos complejos, con tejidos y varias lineas celulares necesito del desarrollo de nuevas moleculas para asegurar, por un lado, que las celulas se adherian a otras de la misma colonia y por otro, la defensa ante posibles intrusos parasitos o patogenos . Tres tipos de moleculas, las lectinas , las LLR y las inmunoglobulinas , han sido utilizadas a lo largo de la evolucion en el desarrollo de sistemas inmunitarios. Sus patrones operativos se mezclan en ocasiones para combinar sus propiedades, aunque existen pocas moleculas que contengan los tres, como es el caso del gen de la enfermedad poliquistica renal (PKD1). [ 56 ] ​

Muchos estudios aportan pruebas importantes de que la superfamilia de las inmunoglobulinas tienen representantes entre las bacterias y arqueas o que al menos las presentes en este grupo y las de eucariotas podrian tener un antepasado comun, desde el cual evolucionaron de forma divergente. Asi, se han atribuido a este grupo de proteinas "semejantes a inmunoglobulina" bacterianas (BIg's) al receptor de la Fc de Ig en Streptococcus agalactiae , y la endoglucanasa C de Cellumonas fimi . [ 57 ] ​ Tambien existen otros ejemplos como la invasina de Yersinia pseudotuberculosis o las Lig ( Leptospiral Ig-like ) de diversas especies de Leptospira . [ 58 ] ​ [ 59 ] ​ Tras el hallazgo en Streptococcus se descubrio una proteina de este tipo en el fago T4 . En esta ocasion se destaco que su papel estaba relacionado con la adhesividad celular. [ 60 ] ​

Las proteinas con dominios Ig son comunes en eucariotas unicelulares, y hasta cierto punto su estructura es un rasgo conservado. [ 61 ] ​ Un ejemplo de ello seria las alfa aglutininas en Saccharomyces cerevisiae . Se trata de moleculas que median la adhesion celular y que guardan grandes homologias con el grupo CD2 - CD4 en humanos , cuyo papel es en parte similar, interviniendo en este ultimo caso la adhesion de los linfocitos T con las celulas presentadoras de antigenos y las celulas diana. [ 62 ] ​

Intermediarios postulados en la evolucion molecular de los loci de las Ig y Los TCR . Para una explicacion detallada ver nota. [ 63 ] ​

Animales pluricelulares [ editar ]

Sin embargo, es en los grupos de animales pluricelulares mas primitivos, los parazoa , donde los cientificos intentan hallar respuestas al origen del sistema inmunitario adaptativo. [ 64 ] ​ En este sentido, se han dirigido varios trabajos de investigacion hacia este grupo, y en especial hacia una esponja considerada como fosil viviente, Geodia cydonium y tambien Suberites domuncula . En esta primera se encuentran muchos de los tipos de proteinas que tambien estan implicadas en la inmunidad de mamiferos . En especial, hay dos tipos de la superfamilia de las inmunoglobulinas distintas, las unidas a receptor tirosin kinasa , y las moleculas no enzimaticas de adhesion de las esponjas. Curiosamente, los dominios correspondientes ya demuestran polimorfismo, y aun mas, aunque cumplen papeles que son simultaneamente de receptores, y de moleculas de adherencia celular , se sobreregulan en experimentos de injerto . [ 65 ] ​

En definitiva, la superfamilia de las inmunoglobulinas intervino en el surgimiento de la multicelularidad al mantener la integridad estructural de los organismos distinguiendo de lo propio de lo ajeno. Esto se debe a que gracias a sus capacidades de generar modulos, de unirse especificamente a otras proteinas y de formar bastones, asi como de oligomerizarse y generar diversidad por splicing alternativo a partir de material genetico limitado, se convierten en ideales para mediar la adherencia celular y como receptores de superficie de membrana. [ 66 ] ​ [ 67 ] ​

En la busqueda de precedentes del sistema inmunitario adaptativo, encontramos varios ejemplos de proteinas de la superfamilia de las Ig en protostomos que cumplen un papel en la defensa inmunitaria, como la hemolina en gusanos de seda , o la proteina Dscam en Drosophila melanogaster , asi como proteinas relacionadas con el fibrinogeno con dominios Ig (FREP) en gasteropodos . Algunas de estas proteinas, que representan una barrera de tipo innato, pueden tener isoformas solubles y ancladas a membrana, y generar diversidad por splicing alternativo , y en zonas de la molecula diferentes a las cadenas variables de vertebrados. [ 68 ] ​

Deuterostomos [ editar ]

Muchos de los elementos del sistema inmune adaptativo, incluidas las celulas especializadas, estan ya preconfigurados en los organismos mas basales de los deuterostomos . Se han realizado trabajos en el erizo de mar Strongylocentrotus purpuratus , encontrandose un rico sistema inmunitario con homologos de importantes reguladores inmunitarios y hematopoyeticos de vertebrados , algunos de ellos criticos. Se especula por ello que la presion evolutiva clave para el desarrollo del complejo sistema inmunitario en deuterostomos no fue tanto la amenaza de patogenos como la existencia de una rica variedad de organismos simbiontes , circunstancia que los propios seres humanos ponemos en evidencia en nuestra flora intestinal . [ 69 ] ​

Como ilustracion de este punto, se ha visto que el 60 % de las especies de equinodermos se asocian con simbiontes bacterianos. [ 70 ] ​ En tunicados continua el aumento de la complejidad del sistema inmune. En la ascidia Botryllus schlosseri , durante experimentos de injertos no compatibles, se detectaron muchas proteinas que revelan un complejo sistema inmune innato y algunas proteinas con dominio inmunoglobulina. [ 71 ] ​ [ 72 ] ​ Y lo que resulta mas sorprendente, tambien se puede encontrar un homologo convincente de RAG1 , contiguo a una estructura similar a RAG2. Posteriormente expondremos la importancia de esto ultimo. [ 73 ] ​ Sin embargo, es en cefalocordados donde encontramos las primeras huellas de nuestras actuales inmunoglobulinas. Se han realizado multiples estudios en el anfioxo Branchiostoma floridae , encontrando unas curiosas proteinas, llamadas VCBP (por Proteinas tipo V que contienen dominios que se unen a quitina ) con grandes homologias con las regiones V (variables) de las inmunoglobulinas, ciertamente implicadas en la respuesta inmunitaria, pero carentes de su variabilidad. Estudios cristalograficos han demostrado que probablemente se trata de una molecula semejante al ancestro de las actuales regiones variables de vertebrados. [ 74 ] ​ [ 75 ] ​ [ 76 ] ​

En los actuales agnatos se dan alguno de los rasgos que identifican un moderno sistema inmunitario adaptativo, mientras que otros estan ausentes. Por una parte, existen celulas que ya contienen gran parte de la maquinaria molecular de los linfocitos . Esto sugiere una evolucion de este tipo celular en los vertebrados mas basales, y posiblemente en un protocordado . Existen varias proteinas Ig con dominios semejantes a V, que incluso contienen regiones V y J, aunque estan codificados en un unico exon y no es reorganizable. Sin embargo, no poseen un sistema inmunitario como el de los vertebrados, basado en los clasicos anticuerpos solubles, receptores de membrana, reorganizacion y empalme por RAG. En lugar de ello, esta funcion es asumida por una serie de proteinas ricas en repeticiones de leucina , que incluso pueden sufrir una compleja recombinacion, a resultas de la cual se obtiene una variabilidad equiparable a la de los anticuerpos (10 14 ). Esto constituye un extraordinario ejemplo de evolucion paralela. [ 77 ] ​

Gnatostomados [ editar ]

Todos los autores revisados en este articulo coinciden en que la emergencia del moderno sistema inmunitario tuvo que suceder hace 500 millones de anos, durante la explosion cambrica . Probablemente lo harian dentro de un contexto en el que existirian muchas formas y combinaciones de modulos de proteinas de las que muchas desaparecerian por las presiones selectivas. En este sentido, una de las cuestiones que suscita el apartado anterior es que si la evidencia paleontologica indica que los peces mandibulados actuales proceden de los agnatos, y estos carecen del mismo sistema recombinacion de los modernos sistemas inmunitarios, Seguramente debio existir un antepasado comun, un ostracodermo ancestral que poseyera ambos sistemas. De acuerdo con este punto de vista, el sistema de recombinacion V (D) J probablemente representa un desarrollo evolutivo convergente en una rama de los ostracodermos que precedio a la linea de los gnatostomos. [ 78 ] ​

En cuanto a las clases de las inmunoglobulinas, en peces encontramos analogos a la clase IgM , asi como la IgD , identificada en muchas especies de teleosteos . [ 79 ] ​ Tambien existen muchas exclusivas, como las que contienen las cadenas pesadas ζ y τ. Posiblemente son isotipos anteriores a la IgM en la evolucion. [ 80 ] ​ [ 81 ] ​ En el caso de los condrictios tambien encontramos isotipos exclusivos, ademas de IgM. Se trata de las IgW (IgX o IgNARC) y las IgNAR. [ 82 ] ​

El tipo IgG surge en anfibios y continua en reptiles , mientras que el tipo IgA aparentemente surge en un antepasado comun entre aves y mamiferos . El tipo IgE parece ser exclusivo de mamiferos (Pena, 1998).

Aplicaciones medicas [ editar ]

Angel del Oeste ( Angel of the West ) (2008) de Julian Voss-Andreae es una escultura basada en la estructura del anticuerpo publicada por E. Padlan. [ 83 ] ​ Disenada para el campus Florida del Instituto de Investigacion Scripps, [ 84 ] ​ el anticuerpo se ubica dentro de un anillo que recuerda al Hombre de Vitruvio de Leonardo da Vinci , destacando asi las proporciones similares del anticuerpo y del cuerpo humano. [ 85 ] ​

Diagnostico de enfermedades [ editar ]

En muchos diagnosticos es comun la deteccion de anticuerpos como prueba de confirmacion de la patologia. Para ello se realiza una prueba serologica . [ 86 ] ​ Como ejemplos, en ensayos bioquimicos para el diagnostico de enfermedades, se estima el titulo de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr o contra la enfermedad de Lyme . [ 87 ] ​ Si no se encuentran esos anticuerpos significa que la persona no esta infectada o que lo estuvo hace mucho tiempo y los linfocitos B que generaban estos anticuerpos se han reducido de forma natural.

En la inmunologia clinica se valora por nefelometria (o turbidimetria) los niveles de las distintas clases de inmunoglobulinas para caracterizar el perfil de anticuerpos del paciente. [ 88 ] ​ Por ejemplo, una observacion en elevacion del titulo de las distintas clases de inmunoglobulina puede ser util en ocasiones para determinar la causa del dano hepatico mediante diagnostico diferencial. En este sentido, un titulo elevado de IgA indicaria cirrosis alcoholica; si lo que esta elevado son las IgM se sospecha de hepatitis viral y cirrosis biliar primaria , mientras que la IgG esta elevada en hepatitis virica, autoinmune y cirrosis.

Las enfermedades autoinmunes se puede diagnosticar por anticuerpos que se unen a epitopos del propio organismo; muchos de ellos se pueden detectar mediante analisis de sangre . Un ejemplo seria el caso de los anticuerpos dirigidos contra los antigenos de superficie de eritrocitos en la anemia hemolitica mediada por el sistema inmunitario, que se detectan mediante la prueba de Coombs . [ 89 ] ​ Esta prueba tambien se usa para rastrear anticuerpos en la preparacion de transfusiones de sangre y tambien en las mujeres en el periodo prenatal . [ 89 ] ​

En la practica existen muchos metodos inmunodiagnosticos basados en la deteccion de complejos antigeno-anticuerpo que se utilizan en el diagnostico de enfermedades infecciosas, por ejemplo ELISA , inmunofluorescencia , Western blot , inmunodifusion e inmunoelectroforesis .

Tratamientos terapeuticos [ editar ]

La terapia de anticuerpos monoclonales se emplea en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide , [ 90 ] ​ esclerosis multiple , [ 91 ] ​ psoriasis , [ 92 ] ​ y muchas formas de cancer, incluyendo el linfoma no Hodgkin , [ 93 ] ​ cancer colorrectal , cancer de cabeza y cuello y cancer de mama . [ 94 ] ​ Algunas inmunodeficiencias , como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la hipogammaglobulinemia consisten en una carencia parcial o completa de anticuerpos. [ 95 ] ​ Estas enfermedades se tratan a veces induciendo una inmunidad a corto plazo llamada inmunidad pasiva . Esta se adquiere a traves de la infusion de anticuerpos "prefabricados" en forma de suero humano o animal, inmunoglobulina intravenosa o anticuerpos monoclonales en el individuo afectado. [ 96 ] ​

Terapia prenatal [ editar ]

Las llamadas Rho (D) Inmunoglobulinas o inmunoglobulilas anti-RhD son especificos del antigeno humano Rhesus D tambien conocido como factor Rhesus . [ 97 ] ​ De estos anticuerpos anti-RhD se conocen varias marcas comerciales, como RhoGAM, BayRHo-D, Gamulin Rh, HypRho-D, y WinRho SDF. El factor Rhesus es un antigeno que se encuentra en los eritrocitos . Los individuos Rhesus-positivo (Rh+) exhiben este anticuerpo en el glucocalix de sus eritrocitos, mientras que los individuos (Rh?) carecen de el.

Durante nacimiento normal, la sangre fetal puede pasar a la madre por traumas en el parto o complicaciones del embarazo. En el caso de incompatibilidad Rh entre la madre y el hijo, la consiguiente mezcla de sangre puede sensibilizar a una madre Rh- contra el antigeno Rh del hijo, haciendo que en los siguientes embarazos corran riesgo de eritroblastosis fetal . [ 98 ] ​ Los anti-RhD se administran como parte del tratamiento prenatal para prevenir la sensibilizacion que pudiera tener lugar para evitarlo. Al tratar a la madre con anticuerpos anti-RhD antes e inmediatamente despues del trauma y el parto destruye el antigeno Rh del feto en el cuerpo de la madre. Un tema importante es que esto sucede antes de que el antigeno pueda estimular los linfocitos B maternos que mas tarde podrian "recordar" el antigeno Rh generando linfocitos B con memoria. Por tanto, su sistema humoral inmune no fabricara anticuerpos anti-Rh y no atacara los antigenos Rhesus de su bebe actual o futuro. [ 97 ] ​

Aplicaciones en la investigacion cientifica [ editar ]

Imagen de Inmunofluorescencia del citoesqueleto de eucariotas . Los filamentos de Actina se muestran en rojo, los microtubulos en verde y el nucleo celular en azul.

En investigacion, los anticuerpos purificados se usan en muchas aplicaciones. Son muy habituales para identificar y localizar proteinas intra y extracelulares. Los anticuerpos se usan en la citometria de flujo para diferenciar los tipos celulares por las proteinas que expresan; los diferentes tipos celulares expresan tambien diferentes combinaciones de moleculas del cumulo de diferenciacion (CD) en su superficie y producen diferentes proteinas intracelulares, extracelulares y excretables. [ 99 ] ​ Tambien se usan en inmunoprecipitacion para separar las proteinas y cualquier cosa que este unida a ellas (co-inmunoprecipitacion) de otras moleculas en un lisado de celulas , [ 100 ] ​ en analisis Western blot para identificar proteinas separadas por electroforesis , [ 101 ] ​ y en inmunohistoquimica o inmunofluorescencia para examinar la expresion de proteinas en secciones de tejidos o localizar proteinas en el interior de las celulas con el auxilio de un microscopio . [ 99 ] ​ [ 102 ] ​ Las proteinas tambien se pueden detectar y cuantificar con anticuerpos, utilizando tecnicas ELISA y ELISPOT . [ 103 ] ​ [ 104 ] ​

Variantes de anticuerpos en medicina e investigacion [ editar ]

En ocasiones se necesita producir anticuerpos especificos. Inyectando un antigeno en un mamifero , como raton , rata o conejo si se requiere poca cantidad; Cabra , oveja o caballo si se requiere grandes cantidades. La sangre aislada de estos animales contiene anticuerpos policlonales ?multiples anticuerpos que se unen al mismo antigeno? en el suero sanguineo, al cual se denomina antisuero . Tambien se pueden inyectar antigenos en gallinas y recoger en la yema de huevo los anticuerpos policlonales IgY producidos. [ 105 ] ​ Sin embargo, para aplicaciones analiticas es necesaria una mayor especificidad, sobre todo si se trata de detectar moleculas muy pequenas, asi como cuando se usan en aplicaciones terapeuticas en las que se desea bloquear o detectar marcadores muy especificos. Por ello la tecnologia de los anticuerpos ha generado algunas variantes, entre las que se destacan:

Anticuerpos monoclonales
Si se desea obtener anticuerpos especificos para un unico epitopo de un antigeno, se aislan linfocitos secretores de anticuerpos de un animal y se inmortalizan fusionandolos con una linea celular cancerosa. Las celulas fusionadas se denominan hibridomas y continuaran creciendo y secretando anticuerpo en el cultivo. Se aislan las celulas de hibridoma individuales mediante clonado por dilucion para generar clones que produzcan todos el mismo anticuerpo. A estos anticuerpos se les denomina anticuerpos monoclonales . [ 106 ] ​

Los anticuerpos mono y policlonales generados se pueden purificar utilizando proteina A/G o cromatografia de afinidad al antigeno . [ 107 ] ​

Anticuerpos de cadena sencilla
Es posible generar artificialmente un anticuerpo que cuente solo con las regiones variables de la cadena ligera y pesada, unidas por un pequeno peptido o un solo aminoacido . En este caso tendremos anticuerpos de cadena sencilla o scFv's. Actualmente se aplican en tecnicas como la citometria de flujo o la inmunohistoquimica. [ 108 ] ​
Abzimas
La mayoria de los anticuerpos se diferencian de otras proteinas por no presentar catalisis enzimatica en su funcion, por lo que tradicionalmente se consideran proteinas de reconocimiento de superficies moleculares . Sin embargo, en la decada de los anos 90 del siglo  XX y principios del siglo  XXI diversos estudios de inmunologia encontraron anticuerpos con propiedades cataliticas. Dichos anticuerpos han recibido el nombre de abzimas. Es posible encontrarlas en cantidades bajas en el suero de personas sanas. Un ejemplo de la existencia de las abzimas en el cuerpo humano fue la deteccion de abzimas contra ADN en la leche materna. [ 109 ] ​ Entre algunas otras de estas actividades cataliticas detectadas estan las de peptidasas inespecificas y amiloliticas (degradacion de almidon). Por otro lado se ha observado un incremento en el nivel de abzimas en enfermedades de tipo autoinmune . Sin embargo, normalmente se fabrican de forma artificial generando anticuerpos contra el compuesto intermediario de una reaccion para la que se desea crear una enzima. En algunas ocasiones podrian tener aplicaciones terapeuticas e industriales. [ 110 ] ​ [ 111 ] ​
Nanoanticuerpos

Existen propuestas para la utilizacion terapeutica de anticuerpos monoclonales de camelido , tambien llamados nanoanticuerpos . Estos son excepcionales en el reino animal, dado su reducido tamano, debido a que estan compuestos unicamente por dos cadenas pesadas. [ 112 ] ​ Tales peculiaridades les permitirian acceder a localizaciones celulares y antigenos inaccesibles para los anticuerpos normales, ademas de ser posible su administracion oral. [ 113 ] ​

Faboterapicos

Para obtener antidotos contra venenos de picaduras por animales como serpientes o artropodos , se fabrican antisueros mediante suero crudo o bien altamente enriquecido en inmunoglobulinas. Estos procedimientos producian un gran numero de reacciones alergicas , como anafilaxias o la enfermedad del suero . Para evitarlo, en los anos 40 y 50 se realizaron estudios de proteolisis para reducir al minimo la parte de la molecula implicada en la neutralizacion del veneno. Finalmente se encontro que el fragmento F (ab’)2, resultante de la digestion con pepsina de los anticuerpos, que carece de las zonas efectoras de la molecula, puede neutralizar igualmente venenos. El profesor Alejandro Alagon Cano propuso para este enfoque terapeutico el nombre de faboterapia , observandose una incidencia mucho menor de reacciones adversas al suero, asi como un mejor alcance del compartimento extravascular . [ 114 ] ​

Vease tambien [ editar ]

Referencias [ editar ]

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