Los
adenovirus
(
Adenoviridae
) son una
familia
muy
contagiosa
de
virus
que infecta tanto a
humanos
como a otros
animales
. Son virus no
encapsulados
de
ADN
bicatenario que pueden provocar enfermedades o malestares como
infecciones en las vias respiratorias
,
conjuntivitis
,
cistitis hemorragica
y
gastroenteritis
. Los adenovirus tambien se utilizan como vectores portadores de secuencias de ADN para la
terapia genica
.
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1
]
Historia
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]
Los adenovirus se aislaron por primera vez en 1953 en un
cultivo
de
celulas adenoides
humanas.
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2
]
Desde entonces se han aislado mas de 100
Genotipos
, de los cuales aproximadamente 51 son capaces de infectar al ser humano.
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1
]
Estructura
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]
Estructura del adenovirus: 1-capsomeros pentagonales (pentonas), 2-capsomeros hexagonales, 3-genoma viral.
Los adenovirus son los virus sin envoltura mas grandes y tienen el tamano maximo factible para ser transportados a traves del
endosoma
(por lo que no precisan la fusion de la envoltura con la membrana celular).
Poseen un genoma
ADN
bicatenario lineal con una proteina terminal, por lo que son clasificados en el
Grupo I
bajo el esquema de la
Clasificacion de Baltimore
. Son de tamano medio (70-90
nm
), sin
envoltura
y con forma
deltaicosaedrica
. Su capside consta de 240 capsomeros con forma
hexagonal
(hexonas) y
pentagonal
(pentonas). Las 12 pentonas se localizan en cada uno de los vertices y se componen de una base
pentona
y una
fibra
que contiene proteinas de adherencia virica y puede actuar como
hemaglutinina
. Tanto la pentona como la fibra son
inmunogeno
y contienen
antigenos
especificos de tipo.
Dentro de la capside contiene el ADN virico y al menos dos proteinas principales. En el virion del adenovirus existen 11 polipeptidos.
Principales proteinas de los adenovirus
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| Gen
|
Numero
|
Peso molecular (
kDa
)
|
Funcion
|
| E1A
|
|
|
- Activa la transcripcion genetica virica
- Se une al supresor del crecimiento celular
- Altera el crecimiento celular
- Inhibe la activacion de elementos de repuesta por la via de
interferon
|
| E1B
|
|
|
|
| E2
|
|
|
Proteina terminal del ADN
- Activa algunos promotores
- ADN polimerasa
|
| E3
|
|
|
- Impide la inflamacion por el
TNF-α
|
| E4
|
|
|
- Limita el efecto citopatologico del virus.
|
| AV ARN
|
|
|
- Inhibe la respuesta al interferon
|
| Capside
|
II
|
120
|
- Antigeno de familia, algunos articulos de serotipo
|
| III
|
85
|
- Proteina de la base pentona
|
| IIIa
|
66
|
?
|
| IV
|
62
|
Fibra
- Adhesion y hemaglutinacion
- Antigenos de serotipo
|
| VI
|
24
|
Proteinas asociadas al hexon
|
| VIII
|
13
|
Proteinas asociadas a la pentona
|
| IX
|
12
|
?
|
| Nucleo
|
V
|
48
|
Proteina nuclear 1
|
| VII
|
18
|
Proteina nuclear 2
|
Diagrama del genoma lineal de los adenovirus, mostrando los primeros (E) y ultimos (L) genes.
El genoma de los Adenovirus es
ADN
bicatenario lineal no segmentado con alrededor de 30?38 kbp. Esto les permitiria portar unos 30 a 40
genes
. Aunque es un genoma significativamente mas largo que los de otros virus en el Grupo I de Baltimore, es todavia muy simple y el virus depende fuertemente de la celula huesped para su replicacion. Una interesante caracteristica del genoma viral es que tiene una proteina terminal de 55 KDa asociada con cada una de las terminaciones 5' del ADN lineal, que son usadas como iniciadores en la replicacion viral y aseguran que los extremos del genoma lineal del virus se replican adecuadamente.
Replicacion
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]
La replicacion de los adenovirus se estudia en los
cultivos
de
HeLa
. Un cultivo virico dura aproximadamente de 32 a 36 horas produciendo 10,000 viriones.
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1
]
La entrada del adenovirus en la celula huesped implica dos tipos de interacciones. La entrada es iniciada por las
fibras pentonas
al unirse al receptor de la celula. Los dos receptores actualmente conocidos son el receptor CD46 para los serotipos de adenovirus humano del grupo B y para los demas serotipos el
receptor coxsackie adenovirus
(CAR), un miembro de la
superfamilia de las inmunoglobulinas
. Cada
celula blanco
tiene aproximadamente 100,000 receptores para estas fibras.
[
1
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Algunos virus pueden usar la molecula del
complejo mayor de histocompatibilidad
como receptor.
[
1
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A continuacion, se produce la interaccion secundaria, en la cual un punto especializado en la proteina de la base pentona interactua con una molecula de
integrina
. La union a la integrina αv estimula la senalizacion celular e induce la polimerizacion de
actina
dando lugar a la introduccion del virion en la celula huesped a traves de una vesicula recubierta de
clatrina
(
endosoma
).
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3
]
Una vez que el virus ha logrado entrar en la celula huesped, acidifica el endosoma, lo que causa que los compuestos de la capside se disocien. Estos cambios, asi como la naturaleza toxica de la pentona, resultan en la liberacion del virion en el citoplasma. Con la ayuda de los microtubulos celulares, el virus es transportado al complejo de
poros nucleares
en donde la particula de adenovirus se desmonta. A continuacion, el ADN viral es liberado y entra en el nucleo a traves del poro nuclear.
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4
]
Despues de esto, el ADN se asocia con las moleculas de
histona
, se expresan los genes virales y se generan nuevas particulas virales.
El ciclo biologico del adenovirus comprende dos fases, inicial y final, separadas por la
replicacion del ADN
. En ambas fases tiene lugar una
trancripcion
primaria, generando
mARNs
monocistronico compatibles con los ribosomas del huesped, lo que permite que los productos sea traducidos. La transcripcion del gen inicial E1, el procesamiento de la molecula transcrita primaria y traduccion de la proteina del transactivador E1A precoz son necesarios para la transcripcion de las proteinas precoces.
[
1
]
Los genes de la fase inicial son responsables de expresar principalmente las proteinas reguladoras no-estructurales. El objetivo de estas proteinas es triple: alterar la expresion de las proteinas del huesped que son necesarias para la sintesis del ADN, activar los otros genes del virus (tales como la ADN polimerasa codificada por el virus), y evitar la muerte prematura de la celula infectada por las defensas inmunitarias del huesped (bloqueo de la
apoptosis
, bloqueo de la actividad del
interferon
y bloqueo de la
translocacion
y expresion MHC de clase I).
La proteina E1A tambien constituye un
oncogen
, y junto con la proteina E1B estimula el crecimiento celular al unirse a
p105RB
?producto del
gen de retinoblastoma
? y
p53
. Se ha visto que en celulas de raton estimulan el crecimiento de la celula.
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La replicacion del ADN tiene lugar en el nucleo y esta mediada por una polimerasa de origen virico. La proteina terminal (55 kDa) que se une covalentemente al
extremo 5'
del genoma del adenovirus actua como iniciador para la replicacion. A continuacion, la ADN polimerasa viral utiliza un mecanismo de desplazamiento de cadena para replicar el genoma, en contraste a los
fragmentos Okazaki
comunmente utilizados en la replicacion del ADN de los mamiferos. Como en el caso de los
papovavirus
, algunos
ARNm
de los adenovirus comparten un mismo promotor y secuencias iniciales, pero son elaborados por
Splicing
(corte y empalme) de distintos
intrones
.
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1
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La ultima fase del ciclo biologico del adenovirus se centra en la produccion de cantidades suficientes de proteinas estructurales para empaquetar el material genetico producido por la replicacion del ADN. Una vez que los componentes virales han sido replicados, las particulas de virus son ensambladas y se liberan de la celula como consecuencia de la
lisis celular
inducida viralmente.
Clasificacion
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Basandose en resultados de estudios de
homologia
del
ADN
y de patrones de aglutinacion, los 47 serotipos que afectan al ser humano se han clasificado en 6 subgrupos (A a F).
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]
Los adenovirus pueden causar desde
enfermedad respiratoria
(mayormente especies HAdV-B y C) y
conjuntivitis
(HAdV-B y D) a
gastroenteritis
(HAdV-F serotipos 40 y 41). La forma mas comun es una enfermedad respiratoria; sin embargo, tambien pueden causar otras enfermedades como
gastroenteritis
,
conjuntivitis
,
cistitis
, y
sarpullidos
, dependiendo del serotipo de adenovirus que cause la infeccion.
La familia contiene los siguientes
generos
:
Patogenia e inmunidad
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Los adenovirus son capaces de producir infecciones liticas, latentes y transformadoras (en los hamster, pero no en el humano).
El virus infecta de forma litica las celulas mucoepiteliales del tracto respiratorio, tracto gastrointestinal y conjuntiva o cornea. Persiste en el tejido linfoide (amigdalas, placas de Peyer). Las proteinas de la fibra virica determinan la especificidad de la celula diana y la actividad toxica de la pentona puede dar lugar a la inhibicion del transporte celular del ARNm y de la sintesis proteica.
Los anticuerpos son importantes en la resolucion de la enfermedad.
Los sintomas de la enfermedad respiratoria causados por la infeccion de adenovirus abarcan del sindrome de resfriado comun a una neumonia, tos perruna y bronquitis. Los pacientes con el
sistema inmunitario
comprometidos son especialmente susceptibles a complicaciones graves de la infeccion por adenovirus. La enfermedad respiratoria aguda (ERA), primero reconocida entre reclutas militares durante la
Segunda Guerra Mundial
, puede ser causada por infeccion por adenovirus en condiciones de estres y hacinamiento.
Los adenovirus son inusualmente estables a los agentes
quimicos
o fisicos y a condiciones adversas de
pH
, permitiendoles sobrevivir largo tiempo fuera del cuerpo y del agua. Se dispersan primariamente via aerosoles respiratorios (gotitas de saliva), sin embargo tambien pueden propagarse por la
via fecal-oral
.
Evolucion cronologica de la infeccion respiratoria por adenovirus
|
|
| Elaborado con base en:
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1
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Epidemiologia
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El virus es resistente a la inactivacion. Tiene distribucion mundial sin incidencia estacional. Es mas frecuente la afectacion en ninos menores de 14 anos y en
instituciones cerradas y se transmiten por contacto directo y aguas contaminadas.
Utilizacion en terapia genica
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Existen grupos de investigacion que intentan modificar los adenovirus para que puedan ser utilizados en
terapia genica
. La terapia genica consiste en adicionar un gen funcional a un paciente cuyo gen esta ausente o defectuoso. Para ello, necesita
vectores genicos
y uno de los mas utilizados en los ensayos clinicos es el adenovirus.
Los adenovirus pueden infectar a celulas en division o quiescentes, por lo que podria integrar el gen en diversas zonas del organismo (tienen afinidad por las celulas pulmonares). El problema principal es la alta inmunogenicidad, y que su expresion solo se realiza a corto plazo. Por otro lado, estos vectores no se integran en el genoma del huesped sino que se mantienen en varias copias en forma de plasmido, por lo que la expresion es temporal, lo cual acarrea otro problema: obliga a tener que repetir las inyecciones y se acaba activando el sistema inmune...
Vease tambien
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Referencias
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http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Adenoviridae&action=edit§ion=10
Enlaces externos
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