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Un ARN no codificante ( ncRNA ) es una molecula de ARN funcional, que a diferencia del ARN mensajero no se traduce en una proteina . Sinonimos menos frecuentes son, ARN no codifica proteinas (npcRNA en ingles), ARN no mensajero (nmRNA) y ARN funcionales (fRNA). El termino small ARN ( sRNA ) se utiliza a menudo por sus siglas en las bacterias ncRNAs. La secuencia de ADN de la que un ARN no codificante se transcribe, a menudo se llama un gen de ARN no codificante.

Los genes de ARN no codificante incluyen funcionalidades abundantes y muy importantes como ARN de transferencia (tRNA) y ARN ribosomal (rRNA), asi como tambien en ARN, tales como snoRNAs, microARNs , siRNAs y piRNAs y el ncRNA largo, que incluyen ejemplos tales como Xist y HOTAIR(HOX antisense intergenic RNA). El numero de ncARNs (no codificantes de proteinas)en el genoma humano es desconocido; sin embargo, recientes estudios transcriptomicos y bioinformaticos sugieren la existencia de miles de ncARNs. La funcion de muchos de los ncARNs identificados recientemente no esta confirmada, siendo posible,que muchos de estos, sean no funcionales. ^{[ 1 ]} ​ ^{[ 2 ]} ​

Historia y Descubrimiento [ editar ]

Los acidos nucleicos fueron descubiertos por primera vez en 1868 por Friedrich Miescher , para 1939 el ARN habia sido implicado en la sintesis de proteinas . Dos decadas mas tarde, Francis Crick predijo un componente funcional de ARN que mediaba la traduccion, sugirio que el ARN es mas adecuado para pares de bases con la transcripcion de ARNm de un puro polipeptido .

El primer ARN no codificante en ser caracterizado fue un tARN de alanina el cual se hallaba en la levadura utilizada para pasteleria, su estructura se publico en 1965. Para producir una muestra (purificada) de tARN de alanina, Robert W. Holley et al . utilizo 140 kg . de levadura de pasteleria comercial para obtener no mas de 1 g de tARNA ^Ala purificada para su analisis. El tARN de 80 nucleotidos fue secuenciado primero y digerido en ribonucleasa pancreatica (producto de fragmentos que producian Citosina o Uridina ) y despues en ribonucleasa takadiastasa Tl (producto de fragmentos que producia Guanosina ). La cromatografia y la identificacion de los extremos 5' y 3' va ayudar despues a ordenar los fragmentos para estabilizar la secuencia de ARN. De las tres estructuras propuestas originalmente para este tARN, la estructura en forma de trebol va a ser propuesta de forma independiente en siguientes publicaciones. La estructura secundaria en forma de trebol va ser concretada despues de un analisis con cristalografia de rayos X realizado por dos grupos de investigacion independientes en 1974.

El ARN ribosomal fue el siguiente en ser descubierto, seguido por el UARN a principios de los anos 80. Desde entonces el descubrimiento de nuevos ARNs no codificantes ha continuado con los snoRNAs, Xist, CRISPR y muchos mas. Adiciones notables recientes incluyen Riboswitches y el miARN , el descubrimiento del mecanismo del ARNi fue descubierto por Craig C. Mello y Andrew Fire (ganadores en el 2006 del Premio Nobel de Medicina y Fisiologia).

Funciones Biologicas del ncARN [ editar ]

Los ARNs no codificantes pertenecen a diversos grupos y participan en muchos procesos celulares. Estos van desde los ncARNs de vital importancia que se conservan en la mayoria de la vida celular a traves de ncARNs mas transitorios, que son especificos para una o unas pocas especies relacionadas. Se cree que los ncARNs mas conservados son llamados fosiles o reliquias moleculares de LUCA y el mundo de ARN .

Traduccion en ncRNAs [ editar ]

Muchos de los ncARNs esenciales y abundantes conservados estan implicados en la traduccion . Las particulas de ribonucleoproteina (RNP) o ribosomas son llamadas "fabricas" donde la traduccion tiene lugar en la celula. El ribosoma cuenta con mas del 60% de ARN ribosomal , formado por tres ncARNs en procariotas y cuatro ncARNs en eucariotas . Los ARNs ribosomales catalizan la traduccion de secuencias de nucleotidos a proteina. Otro tipo de ncARNs, los ARN de transferencia , forman una molecula adaptadora” entre el mARN y las proteinas. Los snoARNs H/ACA box y C/D box son ncARNs que se encuentran en arqueas y eucariotas y la ARNasa MRP esta restringida solo para las eucariotas, ambos grupos de ncARN estan implicados en la maduracion del rARN. Los snoARNs guian modificaciones covalentes de rARN, tARN y nARNs, la ARNasa MRP rompe el primer espaciador interno trascrito entre 18S u 5,8S rARNs. El ncARN omnipresente, RNasa P, es un pariente evolutivo de la RNasa MRP. La RNasa P madura secuencias de tARN generando 5' extremos maduros de tARN y cortanto el 5' elemento lider de los tARNs precursores. Otro omnipresente RNP llamado SRP reconoce y transporta nuevas proteinas al reticulo endoplasmatico en eucariotas y a la membrana plasmatica en procariotas . En bacterias el ARN mensajero de trasferencia (tmRNA)N) es un RNP implicado en rescatar ribosomas estancados, etiquetando polipeptidos incompletos y promoviendo la degradacion de mARN en mal estado.

ncRNAs in RNA splicing (empalme) [ editar ]

En las eucariotas el espliceosoma ( spliceosome ) realiza las reacciones de empalme, esenciales para retirar las secuencias de los Intrones . Este proceso es necesario para la formacion de mARN maduro. El spliceosome es un empalmador RNP a menudo tambien conocido como snRNP o tri-snRNP. Hay dos formas diferentes de espliceosoma, la mayor y la menor. Los componentes principales del espliceosoma ncRNA son U1, U2, U4, U5, U6. Los componentes menores del espliceosoma ncRNA son U11, U12, U5, U4atac y U6atac. Otro grupo de intrones pueden catalizar su propia eliminacion de las transcripciones acogidas, a esto se le conoce como auto-empalme de ARNs y se dividen en dos grupos principales, el grupo I de intrones cataliticos y el grupo II de intrones cataliticos. Estos ncARNs catalizan su propia escision a partir de los precursores de mARN, tARN y rARN en una gran diversidad de organismos.

En mamiferos, se ha descubierto que los snoARNs pueden regular el empalme alternativo del ARNm. Por ejemplo, el snoARN HBII-52 regula el empalme del receptor de serotonina 2C. ^{[ 4 ]} ​

En los nematodos, el SmY ncARN parece estar involucrada en el trans-splicing del mARN.

ncARNs en la Regulacion Genetica [ editar ]

La expresion de muchos miles de genes son regulados por ncRNAs. Esta regulacion se puede producir en el trans o en cis .

trans-acting ncRNAs [ editar ]

En las eucariotas superiores el microARN regula la expresion genica. Un solo microARN puede reducir los niveles de expresion de centenares de genes. Es el mecanismo por el cual las moleculas de microARN maduro actuan a traves de moleculas parcialmente complementarias a uno o mas mensajeros mARNs, generalmente en 3'UTRs. La funcion principal de los microARNs es inhibir la expresion genetica.

Se ha demostrado que la ncARN RNasa P tambien influye sobre la expresion genica. En el nucleo humano, la RNasa P es necesaria para la trascripcion normal y eficiente de diversos ncARNs transcritos por el ARN polimerasa III. Estos incluyen genes de tARN, 5S rARN, SRP ARN y U6 snARN. La ARNasa P ejerce su funcion en la trascripcion asociandose con la Pol III y la cromatina de los genes activos de tARN y 5S rARN. ^{[ 5 ]} ​

Se ha demostrado que el 7SK ARN, un ncARN de metazoos , actua como un regulador negativo del factor de elongacion P-TEFb de la ARN polimerasa II, y que esta actividad esta influenciada por las vias de respuesta al estres.

El ncARN bacterial, 6S ARN, se asocia especificamente en la holoenzima ARN polimerasa, que cuenta con el factor especifico sigma 70. Esta interaccion reprime la expresion de un promotor dependiente de sigma 70 durante la fase estacionaria .

Otro ncARN bacterial, el OxyS ARN, reprime la traduccion asociandose a secuencias de Shine-Dalgarno obstaculizando la union de los ribosomas. El OxyS ARN es producido como respuesta al estres oxidativo en Escherichia coli.

El B2 ARN es un pequeno trascrito de ncARN polimerasa III que reprime la trascripcion del mARN en respuesta al choque termico producido en las celulas del raton. El B2 ARN inhibe la trascripcion asociandose al nucleo de la Pol II. A traves de esta interaccion, el B2 ARN reune complejos de preiniciacion en el promotor y bloquea la sintesis de ARN. ^{[ 6 ]} ​

Un estudio reciente ha demostrado que solo el acto de trascripcion de la secuencia de ncARN puede tener influencia sobre la expresion genetica. La trascripcion a ncARN de la ARN polimerasa II se necesita para la remodelacion de la cromatina en los Shizosaccharomyces pombe. La cromatina adopta progresivamente una configuracion abierta, asi es como diversas especies de ncARN son transcritos. ^{[ 7 ]} ​

cis-acting ncRNAs [ editar ]

Un numero de ncARNs estan unidos a los 5 'UTRs de los genes codificantes de proteinas e influencian su expresion de diversas maneras. Por ejemplo, un riboswitch puede unir directamente una molecula objetivo pequena y esta union afecta la actividad genetica.

Se encuentran secuencias de ARN lider en la zona superior del primer gen de los perones biosintetizadores de aminoacidos. Estos elementos de ARN forman una de las dos posibles estructuras en regiones codificadas con secuencias peptidas muy cortas que son ricos en aminoacidos producto final del operon. Una estructura degradadota se forma cuando existe un exceso de los aminoacidos reguladores y el movimiento ribosomico sobre la trascripcion del lider no se simplifica. Cuando hay una deficiencia de tARN cargado del aminoacido regulador, el ribosoma actua formando la estructura no-degradativa. Asi permite al ARN polimerasa transcribir el operon. Los ARN lideres conocidos son el opero lider de histidina, el operon lider de leucina, el operon lider de treonina y el operon lider de triptofan.

El IRE (“Iron reponse elements”, Elementos de respuesta al hierro) estan unidos por IRP (Iron response proteins”, proteinas de respuesta al hierro). El IRE se encuentra en UTRs de diferentes mARNs producidos que participan en el metabolismo del hierro . Cuando la concentracion del hierro es baja, los IRPs conducen la IRE mARN de ferritina para la represion de su traduccion.

IRES (“Internal ribosome entry sites”, sitios de entrada internos de los ribosomas) son una estructura de ARN que permiten la iniciacion de la traduccion en la mitad de la secuencia de mARN como parte del proceso de sintesis proteica .

ncRNAs y la defensa del Genoma [ editar ]

Los ARNs Piwi-interactivos (piARNs) se expresan en los testiculos y las celulas somaticas de los mamiferos, forman proteinas de ARN con las proteinas Piwi. Estas complejas piARNs estan relacionadas con la inhibicion de la trascripcion genetica de los retrotransposones y otros elementos geneticos de las celulas de la linea germinal , especialmente aquellas implicadas en la espermatogenesis .

El CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”) son repeticiones encontradas en el DNA de muchas bacterias y de las arqueas . Las repeticiones estan separadas por espacios de longitud similar. Se ha demostrando que estos espacios pueden derivar de infecciones viricas y, consecuentemente, pueden ayudar a las celulas a protegerse de las infecciones.

ncRNAs y la estructura Cromosomica [ editar ]

La telomerasa es una enzima RNP que anade repeticiones de secuencias especificas de DNA ("TTAGGG" en vertebrados) a regiones telomericas, las cuales se encuentran al final de los cromosomas de los eucariotas. Los telomeros contienen DNA condensado, que dan estabilidad a los cromosomas. La enzima es una transcriptasa inversa que lleva ARN telomerasa, que es utilizada para alargar los telomeros, que se acortan despues de cada ciclo de replicacion.

Xist (“X-inactive-specific transcript”, trascriptor especifico de X inactivo) es un gen largo ncARN que se encuentra en los cromosomas X de los mamiferos placentarios y actua como un efector del proceso de inactivacion del cromosoma X y la formacion de cuerpos de Barr. Un RNA antisentido, Tsix, es un regulador negativo de Xist. Los cromosomas X con falta de expresion de Tsix (por lo tanto tiene un alto nivel de trascripcion de Xist) son inactivados mas frecuentemente que en los cromosomas normales. Existen tambien los drosofilidos, que utilizan de igual forma un sistema de determinacion del sexo XY, los ARNs roX (ARN del cromosoma X) estan involucrados en la compensacion de la dosis. Tanto Xist como roX presentan una regulacion epigenetica de la trascripcion a traves de la captacion de enzimas modificadoras de las histonas.

RNA Bifuncional [ editar ]

Los ARNs bifuncionales son ARNs que tienen dos funciones diferentes. Tambien son conocidos como ARNs de doble funcion. La mayoria de los ARNs bifuncionales conocidos son mARNs que codifican una proteina y ncARNs. Sin embargo, tambien hay un creciente numero de ncARNs que se dividen en dos categorias diferentes de ncARN. Por ejemplo, H/ACA caja snoARN y miARN . ^{[ 8 ]} ​ ^{[ 9 ]} ​

Dos ejemplos bien conocidos de ARNs bifuncionales son el SgrS ARN y el ARNIII. Sin embargo, se conocen tambien otros ARNs bifuncionales existentes: SRA, ^{[ 10 ]} ​ VegT ARN, ^{[ 11 ]} ​ ^{[ 12 ]} ​ Oskar ARN ^{[ 13 ]} ​ y ENOD40. ^{[ 14 ]} ​

ncRNAs y las Enfermedades [ editar ]

Al igual que con las proteinas , las mutaciones o los desequilibrios en el repertorio ncRNA en el cuerpo pueden causar una variedad de enfermedades.

Cancer [ editar ]

Muchos ncARNs muestran patrones anormales de expresion en tejidos cancerosos. Estos incluyen miARNs, mARN-like ncARNs largos, GAS5 SNORD 50, ARN telomerasa y YARNs. Los miARNs estan involucrados en una gran escala regulatoria de muchos genes codificadores de proteinas; los YARN son importantes para la iniciacion de la replicacion de DNA, El ARN telomerasa funciona como inicio para la telomerasa, una RNP encargada de alargar o mantener las regiones telomericas en los extremos de los cromosomas. La funcion directa del mARN-like ncARNs lago es muy clara.

Se ha demostrado que las mutaciones de la linea germinal en los precursores primarios del miR-16-1 y del miR-15 son mas frecuentes en los pacientes con leucemia linfoide cronica que en la poblacion controlada.

Se ha sugerido que un SNP extrano (rs11614913) que esta superpuesto a la hsa-mir-196a2 esta asociado al carcinoma pulmonar de las celulas pequenas. Del mismo modo, una pantalla de 17 miARNs que se ha previsto que regula un numero de variaciones de genes asociados al cancer de mama presentara variaciones al miR17 y miR-30c-1. Estos pacientes no eran portadores de mutaciones BRCA1 ni BRCA2, arrojando la posibilidad de que el cancer de mama hereditario pudiera ser causado por variaciones de estos miARNs.

Sindrome Prader-Willi [ editar ]

La supresion de los 48 ejemplares de la C / D caja snoRNA SNORD116 ha demostrado ser la causa principal del sindrome de Prader-Willi. Sindrome de Prader-Willi es un trastorno del desarrollo asociado con comer en exceso y dificultades de aprendizaje. SNORD116 tiene sitios de potencial objetivo en un numero de genes codificadores de proteinas, y podria tener un papel en la regulacion del empalme alternativo. llll

Autismo [ editar ]

El lugar cromosomico que contiene el ARN nucleolar pequeno SNORD115 de grupo de genes se ha duplicado en aproximadamente el 5% de individuos con rasgos autistas. Un modelo de raton disenado para tener una duplicacion de la agrupacion SNORD115 muestra el comportamiento de tipo autista. ^{[ 15 ]} ​

Hipoplasia cartilago-pelo [ editar ]

Se ha demostrado que las mutaciones en ARNses MRP causan hipoplasia cartilago cabello, una enfermedad asociada a un grupo de sintomas tales como baja estatura, escasez de cabello, anormalidades esqueleticas y una supresion del sistema inmune que se produce frecuentemente entre los Amish y los Filandeses. La variante mejor caracterizada es una transicion A-G del nucleotido 70 que esta en una region bucle de dos bases 5' de un pseudoknot (estructura secundaria del DNA) conservada. De todas maneras, muchas otras mutaciones entre ARNasa MRP tambien causan hipoplasia cartilago cabello.

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

El antisense RNA BACE1 -AS esta trascrito desde la banda opuesta del BACE1 y una regulacion progresiva en los pacientes con Alzheimer. BACE1-AS regula la expresion de BACE1 Mitjancant lo cual incrementa la estabilizacion del BACE1 mARN y genera BACE1 adicional a traves de un mecanismo post-traduccional de prealimentacion. Por el mismo mecanismo tambien se aumentan las concentraciones de beta-amieloide, el principal constituyente de las placas seniles. Las concentraciones BACE1-AS son elevadas en individuos con la enfermedad de Alzheimer y en ratones transgenicos con la proteina precursora del amiloide.

miR-96 y Perdida de Audicion [ editar ]

Variaciones en la region de inicio del miR-96 maduro se ha asociado a una enfermedad autosomica dominante de progresiva perdida de audicion en humanos y ratones. En los ratones homocigotos mutantes se descubrio que eran profundamente sordos, no mostrando respuestas cocleares. En los humanos y en los ratones heterocigotos progresivamente pierden su habilidad de escuchar.

Diferencia entre ARN funcional (fARN) y ncARN [ editar ]

Muchas publicaciones han comenzado a utilizar el termino fARN, en comparacion al ncARN, para describir regiones funcionales a nivel del ARN que podrian o no mantener separados los ARN transcriptos. Por tanto, cada ncARN es un fARN, pero existen fARN (tales como riboswitches, elementos SEICS y otras regiones cis-reguladoras) que no son ncARN. Sin embargo fARN tambien podria incluir mARN ya que este ARN codifica para proteinas y, por tanto, es funcional. Ademas, los ARNs evolucionados artificialmente tambien estan englobados por el termino fARN. Algunas publicaciones afirman que los terminos ncARN y fARN son casi sinonimos.

Vease tambien [ editar ]

• Estructura del acido nucleico
• Ribozima

Referencias [ editar ]

Enlaces externos [ editar ]

• Amplia base de datos de mamiferos ncRNAs.
• La Base de datos de Rfam ? una lista de comisariado de cientos de familias de ncRNAs relacionados.
• NONCODE.org ? una base de datos libre de todo tipo de ARN no codificante (con excepcion de los ARNt y ARNr).
• Conjunto de ncRNA base de datos ( enlace roto disponible en Internet Archive ; vease el historial , la primera version y la ultima ). ? mas de 30.000 secuencias individuales de 99 especies de bacterias, arqueas y eucariotas.