Υποδοχ?α? συζευγμ?νο? με πρωτε?νη G

Οι υποδοχε?? συζευγμ?νοι με πρωτε?νη G ( αγγλικ? : G p rotein? c oupled r eceptors: GPCRs ), επ?ση? γνωστο? ω? υποδοχε?? με 7 διαμεμβρανικ?? περιοχ?? ( υποδοχε?? 7TM ), αποτελο?ν μια μεγ?λη πρωτε?νικ? οικογ?νεια υποδοχ?ων που ανιχνε?ουν μ?ρια εξωτερικ? του κυττ?ρου , ενεργοποιο?ν ενδοκυτταρικ? σηματοδοτικ? μονοπ?τια και, τελικ?, κυτταρικ?? αποκρ?σει?. Ονομ?ζονται και υποδοχε?? με 7 διαμεμβρανικ?? περιοχ?? (7TM), επειδ? διαπερνο?ν την κυτταρικ? μεμβρ?νη επτ? φορ??. ^[1]

Οι υποδοχε?? συζευγμ?νοι με πρωτε?νη G βρ?σκονται μ?νο σε ευκαρυωτικ? κ?τταρα , συμπεριλαμβανομ?νη? τη? μαγι?? , του μαστιγοφ?ρου πρ?τιστου του ε?δου? των choanoflagellates, ^[2] και των ζ?ων. Οι προσδ?τε? που δεσμε?ονται και ενεργοποιο?ν αυτο?? του? υποδοχε?? περιλαμβ?νουν φωτοευα?σθητε? εν?σει? , οσμ?? , φερομ?νε? , ορμ?νε? και νευροδιαβιβαστ?? και ποικ?λουν σε μ?γεθο? απ? μικρ? μ?ρια ?ω? πεπτ?δια και μεγ?λε? πρωτε?νε? . Οι GPCRs εμπλ?κονται σε πολλ?? ασθ?νειε?, και ε?ναι επ?ση? ο στ?χο? του 34% περ?που ?λων των σ?γχρονων φαρμ?κων. ^[3]^[4]^[5]

Υπ?ρχουν δ?ο κ?ρια μονοπ?τια μεταγωγ?? σ?ματο? στα οπο?α εμπλ?κονται οι υποδοχε?? συζευγμ?νοι με πρωτε?νε? G:

το σηματοδοτικ? μονοπ?τι τη? cAMP
το σηματοδοτικ? μονοπ?τι τη? φωσφατιδυλο?νοσιτ?λη? . ^[6]

?ταν ?να? προσδ?τη? συνδ?εται με τον GPCR προκαλε? μ?α αλλαγ? στην διαμ?ρφωση αυτο?, η οπο?α επιτρ?πει στον υποδοχ?α να ενεργ?σει ω? παρ?γοντα? ανταλλαγ?? νουκλεοτιδ?ων γουαν?νη? (GEF) . Ο GPCR μπορε? στη συν?χεια να ενεργοποι?σει μια ενωμ?νη με αυτ?ν πρωτε?νη G , με την ανταλλαγ? του GDP που ε?ναι συνδεδεμ?νο στην G πρωτε?νη για GTP . Η α-υπομον?δα τη? G πρωτε?νη?, μαζ? με το δεσμευμ?νο GTP, μπορε? ?πειτα να απομακρυνθε? απ? τι? β- και γ- υπομον?δε? και να επηρε?σει περαιτ?ρω ενδοκυτταρικ?? σηματοδοτικ?? πρωτε?νε? ? να στοχοποι?σει λειτουργικ?? πρωτε?νε?, γεγον?? που εξαρτ?ται ?μεσα απ? τον υπ?τυπο τη? α- υπομον?δα? (G _αs, G _αi/o, G _αq/11, G _α12/13). ^[7]

Σχ?σει? δομ??-λειτουργ?α? [ Επεξεργασ?α | επεξεργασ?α κ?δικα ]

?σον αφορ? τη δομ?, οι υποδοχε?? συζευγμ?νοι με πρωτε?νη G χαρακτηρ?ζονται απ? ?να εξωκυτταρικ? αμινοτελικ? ?κρο που ακολουθε?ται απ? επτ? διαμεμβρανικ?? (7-TM) α-?λικε? (TM-1 ?ω? TM-7) που συνδ?ονται με τρει? ενδοκυτταρικο?? (IL-1 ?ω? IL-3) και τρει? εξωκυτταρικο?? βρ?χου? (EL-1 ?ω? EL-3) και, τ?λο?, ?να ενδοκυτταρικ? καρβοξυτελικ? ?κρο . Ο GPCR οργαν?νεται σε μια τριτοταγ? δομ? που μοι?ζει με βαρ?λι, με τι? επτ? διαμεμβρανικ?? ?λικε? να σχηματ?ζουν μια κοιλ?τητα μ?σα στην μεμβρ?νη που λειτουργε? ω? περιοχ? σ?νδεση? του προσδ?τη και συχν? καλ?πτεται απ? τον EL-2 βρ?χο. Οι προσδ?τε? μπορε?, ωστ?σο, να δεσμε?ονται αλλο?, ?πω? συμβα?νει στην περ?πτωση μεγαλ?τερων προσδετ?ν (π. χ., πρωτε?νε? ? μεγ?λα πεπτ?δια ) οι οπο?οι αλληλεπιδρο?ν με του? εξωκυτταρικο?? βρ?χου? ?, ?πω? συμβα?νει με την κατηγορ?α Γ των μεταβοτροπικ?ν υποδοχ?ων του γλουταμινικο? (mGluRs), με την αμινοτελικ? ουρ?. Η κατηγορ?α Γ των GPCRs χαρακτηρ?ζεται απ? τη μεγ?λη αμινοτελικ? ουρ? του?, η οπο?α περι?χει επ?ση? μια περιοχ? σ?νδεση? του προσδ?τη. Με την σ?νδεση του γλουταμινικο? σε ?ναν mGluR, η αμινο-τελικ? ουρ? υφ?σταται μια αλλαγ? στην διαμ?ρφωση που οδηγε? στην αλληλεπ?δρασ? τη? με τα κατ?λοιπα των εξωκυτταρικ?ν βρ?χων και των διαμεμβρανικ?ν περιοχ?ν. Το τελικ? αποτ?λεσμα και των τρι?ν τ?πων τη? αγωνιστικ? επαγ?μενη? ενεργοπο?ηση?, ε?ναι μια αλλαγ? στο σχετικ? προσανατολισμ? των διαμεμβρανικ?ν ελ?κων (παρομοι?ζει μια περιστροφικ? κ?νηση), η οπο?α οδηγε? σε μ?α μεγαλ?τερη ενδοκυτταρικ? επιφ?νεια και σε αποκ?λυψη καταλο?πων των ενδοκυτταρικ?ν ελ?κων και διαμεμβρανικ?ν περιοχ?ν που ε?ναι κρ?σιμα για τη λειτουργ?α μεταγωγ?? σ?ματο?. Αντ?στροφοι αγωνιστ?? και ανταγωνιστ?? μπορε? επ?ση? να συνδεθο?ν σε ?ναν αριθμ? απ? διαφορετικ?? θ?σει?, αλλ? το τελικ? αποτ?λεσμα πρ?πει να ε?ναι η αναστολ? αυτ?? τη? αλλαγ?? του προσανατολισμο? των διαμεμβρανικ?ν ελ?κων.

Μηχανισμ?? [ Επεξεργασ?α | επεξεργασ?α κ?δικα ]

Κρυσταλλικ? δομ? εν?? ενεργο? β ₂ αδρενεργικο? υποδοχ?α σε σ?μπλεγμα με την G _s. Ο υποδοχ?α? ε?ναι χρωματισμ?νο? κ?κκινο?, η Gα πρ?σινη, η G _β κυαν? και η G _γ κ?τρινη. Το καρβοξυ-τελικ? ?κρο τη? G _α βρ?σκεται σε μια κοιλ?τητα που δημιουργε?ται απ? την κ?νηση προ? τα ?ξω των κυτταροπλασματικ?ν τμημ?των των διαμεμβρανικ?ν ελ?κων ΤΜ5 και 6.

Ο υποδοχ?α? συζευγμ?νο? με πρωτε?νη G ενεργοποιε?ται απ? ?να εξωτερικ? σ?μα με τη μορφ? εν?? προσδ?τη ? ?λλου σηματοδοτικο? διαμεσολαβητ?. Αυτ? οδηγε? σε μ?α μεταβολ? στην διαμ?ρφωση του υποδοχ?α, προκαλ?ντα? την ενεργοπο?ηση τη? πρωτε?νη? G. Η περαιτ?ρω δρ?ση εξαρτ?ται απ? τον τ?πο τη? G πρωτε?νη?. Οι G πρωτε?νε? στη συν?χεια απενεργοποιο?νται απ? πρωτε?νε? ενεργοπο?ηση? τη? δρ?ση? GTP?ση?, γνωστ?? ω? ρυθμιστ?? τη? σηματοδ?τηση? των G πρωτε?ν?ν : RGS .

Αλλαγ? τη? διαμ?ρφωση? [ Επεξεργασ?α | επεξεργασ?α κ?δικα ]

Η μεταγωγ? του σ?ματο? μ?σα απ? τη μεμβρ?νη απ? το υποδοχ?α δεν ε?ναι πλ?ρω? κατανοητ?. Ε?ναι, ωστ?σο, γνωστ? ?τι στην ανενεργ? κατ?σταση ο GPCR ε?ναι συνδεδεμ?νο? σε μια ετεροτριμερ? G πρωτε?νη . Η σ?νδεση εν?? αγωνιστ? στον GPCR ?χει ω? αποτ?λεσμα μ?α μεταβολ? στην διαμ?ρφωση του υποδοχ?α που μεταδ?δεται στην συνδεδεμ?νη G _α υπομον?δα τη? ετεροτριμερο?? G πρωτε?νη?. Η ενεργοποιημ?νη G _α υπομον?δα ανταλλ?σσει GTP στη θ?ση του GDP, το οπο?ο με τη σειρ? του προκαλε? την αποσ?νδεση τη? G _α υπομον?δα? απ? το G _βγ διμερ?? και απ? τον υποδοχ?α. Οι χωρισμ?νε? G _α και G _βγ υπομον?δε? αλληλεπιδρο?ν με ?λλε? ενδοκυτταρικ?? πρωτε?νε? ?στε να συνεχιστε? ο καταρρ?κτη? τη? μεταγωγ?? του σ?ματο?, εν? ο ελε?θερο? GPCR ε?ναι σε θ?ση να συνδεθε? ξαν? με μια ?λλη ετεροτριμερ? G πρωτε?νη και να σχηματ?σει ?να ν?ο σ?μπλεγμα που ε?ναι ?τοιμο να ξεκιν?σει ?να ν?ο γ?ρο μεταγωγ?? σ?ματο?. ^[8]

Κ?κλο? ενεργοπο?ηση?/απενεργοπο?ηση? τη? G πρωτε?νη? [ Επεξεργασ?α | επεξεργασ?α κ?δικα ]

?ταν ο υποδοχ?α? ε?ναι ανενεργ??, η περιοχ? του παρ?γοντα ανταλλαγ?? νουκλεοτιδ?ων γουαν?νη? (GEF) μπορε? επ?ση? να δεσμε?εται σε μ?α ανενεργ? α-υπομον?δα μια? ετεροτριμερο?? G-πρωτε?νη?. Αυτ?? οι "G-πρωτε?νε?" ε?ναι ?να τριμερ?? α, β και γ υπομον?δων (γνωστ?? ω? Gα, Gβ και Gγ αντ?στοιχα). Κατ?πιν ενεργοπο?ηση? του υποδοχ?α, η περιοχ? GEF ενεργοποιε? αλλοστερικ? την G-πρωτε?νη, διευκολ?νοντα? την ανταλλαγ? εν?? μορ?ου GDP με ?να μ?ριο GTP στην α-υπομον?δα τη? G-πρωτε?νη?. Το κ?τταρο διατηρε? μια αναλογ?α 10:1 κυτταροπλασματικ?ν GTP:GDP, οπ?τε η ανταλλαγ? με GTP ε?ναι εξασφαλισμ?νη. Σε αυτ? το σημε?ο, οι υπομον?δε? των G-πρωτε?ν?ν διαχωρ?ζονται απ? τον υποδοχ?α, καθ?? και μεταξ? του?, προ? ?να G _α-GTP μονομερ?? και ?να στεν? συνδεδεμ?νο G _βγ διμερ??, τα οπο?α ε?ναι πλ?ον ελε?θερα να ρυθμ?σουν τη δραστηρι?τητα ?λλων ενδοκυτταρικ?ν πρωτε?ν?ν. Ο βαθμ?? στον οπο?ο μπορο?ν να διαχυθο?ν, ωστ?σο, περιορ?ζεται λ?γω παλμιτουλ?ωση? τη? G _α και παρουσ?α? εν?? ισοπρενοειδο?? τμ?ματο? που ?χει ομοιοπολικ? συνδεθε? στο καρβοξυ-τελικ? ?κρο τη? G _γ.

Επειδ? η G _α εμφαν?ζει, επιπλ?ον, αργ? ικαν?τητα υδρ?λυση? του GTP προ? GDP, η ανενεργ? μορφ? τη? α-υπομον?δα? (G _α-GDP) τελικ? αναγενν?ται επιτρ?ποντα? ?τσι την επανασ?νδεση με το G _βγ διμερ?? ?στε να σχηματιστε? η ανενεργ? G-πρωτε?νη, η οπο?α μπορε? και π?λι να ενωθε? σε ?ναν GPCR και να "περιμ?νει" την ενεργοπο?ησ? τη?. Ο ρυθμ?? υδρ?λυση? του GTP συχν? επιταχ?νεται λ?γω τη? δρ?ση? μια? ?λλη? οικογ?νεια? πρωτε?ν?ν, των RGS, που ε?ναι τ?πο? πρωτε?νη? ενεργοπο?ηση? τη? δρ?ση? GTP?ση? (GAP) . Στην πραγματικ?τητα, πολλ?? απ? τι? κ?ριε? πρωτε?νε? τελεστ?? (π. χ. αδενυλικ?? κυκλ?σε? ) που ενεργοποιο?νται/απενεργοποιο?νται κατ? την αλληλεπ?δραση με την G _α-GTP, ?χουν επ?ση? δραστηρι?τητα GAP. ?τσι, ακ?μη και σε αυτ? το πρ?ιμο στ?διο τη? διαδικασ?α?, η σηματοδ?τηση με GPCR ?χει την ικαν?τητα αυτο-τερματισμο?.

Παραπομπ?? [ Επεξεργασ?α | επεξεργασ?α κ?δικα ]

↑ ≪Action of molecular switches in GPCRs?theoretical and experimental studies≫ . Current Medicinal Chemistry 19 (8): 1090?109. 2012. doi : 10.2174/092986712799320556 . PMID 22300046 .
↑ ≪Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins≫. Science 301 (5631): 361?3. July 2003. doi : 10.1126/science.1083853 . PMID 12869759 .
↑ ≪It's a GPCR world≫ . Modern Drug Discovery (American Chemical Society) 2004 (November): 24?28. 2004 . http://pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/v07/i11/html/1104feature_filmore.html .
↑ ≪How many drug targets are there?≫. Nature Reviews. Drug Discovery 5 (12): 993?6. December 2006. doi : 10.1038/nrd2199 . PMID 17139284 .
↑ Hauser, Alexander S.; Attwood, Misty M.; Rask-Andersen, Mathias; Schioth, Helgi B.; Gloriam, David E. (October 2017). ≪Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications≫ . Nature Reviews Drug Discovery . doi : 10.1038/nrd.2017.178 . PMID 29075003 . https://www.nature.com/nrd/journal/vaop/ncurrent/full/nrd.2017.178.html . Ανακτ?θηκε στι? 7 November 2017 .
↑ ≪G proteins: transducers of receptor-generated signals≫. Annual Review of Biochemistry 56 (1): 615?49. 1987. doi : 10.1146/annurev.bi.56.070187.003151 . PMID 3113327 .
↑ ≪Mammalian G proteins and their cell type specific functions≫ . Physiological Reviews 85 (4): 1159?204. October 2005. doi : 10.1152/physrev.00003.2005 . PMID 16183910 . https://archive.org/details/sim_physiological-reviews_2005-10_85_4/page/1159 .
↑ ≪Some G protein heterotrimers physically dissociate in living cells≫ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (47): 17789?94. November 2006. doi : 10.1073/pnas.0607116103 . PMID 17095603 .

Αυτ? το λ?μμα σχετικ? με τη βιοχημε?α χρει?ζεται επ?κταση . Μπορε?τε να βοηθ?σετε την Βικιπα?δεια επεκτε?νοντ?? το .

[trz-1] ≪Action of molecular switches in GPCRs?theoretical and experimental studies≫ . Current Medicinal Chemistry 19 (8): 1090?109. 2012. doi : 10.2174/092986712799320556 . PMID 22300046 .

[pmid12869759-2] ≪Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins≫. Science 301 (5631): 361?3. July 2003. doi : 10.1126/science.1083853 . PMID 12869759 .

[3] ≪It's a GPCR world≫ . Modern Drug Discovery (American Chemical Society) 2004 (November): 24?28. 2004 . http://pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/v07/i11/html/1104feature_filmore.html .

[pmid17139284-4] ≪How many drug targets are there?≫. Nature Reviews. Drug Discovery 5 (12): 993?6. December 2006. doi : 10.1038/nrd2199 . PMID 17139284 .

[pmid29075003-5] Hauser, Alexander S.; Attwood, Misty M.; Rask-Andersen, Mathias; Schioth, Helgi B.; Gloriam, David E. (October 2017). ≪Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications≫ . Nature Reviews Drug Discovery . doi : 10.1038/nrd.2017.178 . PMID 29075003 . https://www.nature.com/nrd/journal/vaop/ncurrent/full/nrd.2017.178.html . Ανακτ?θηκε στι? 7 November 2017 .

[Gilman_1987-6] ≪G proteins: transducers of receptor-generated signals≫. Annual Review of Biochemistry 56 (1): 615?49. 1987. doi : 10.1146/annurev.bi.56.070187.003151 . PMID 3113327 .

[Wettschureck_2005-7] ≪Mammalian G proteins and their cell type specific functions≫ . Physiological Reviews 85 (4): 1159?204. October 2005. doi : 10.1152/physrev.00003.2005 . PMID 16183910 . https://archive.org/details/sim_physiological-reviews_2005-10_85_4/page/1159 .

[pmid17095603-8] ≪Some G protein heterotrimers physically dissociate in living cells≫ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (47): 17789?94. November 2006. doi : 10.1073/pnas.0607116103 . PMID 17095603 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]