Die Sichelzellanamie (auch Sichelzellkrankheit oder Drepanozytose ) ist eine erbliche Erkrankung der roten Blutkorperchen ( Erythrozyten ). Sie gehort zur Gruppe der Hamoglobinopathien (Storungen des Hamoglobins ) und fuhrt zu einer korpuskularen hamolytischen Anamie . Bei den Betroffenen liegt eine Mutation der β-Kette des Hamoglobins vor. Es konnen entweder alle β-Ketten betroffen sein (schwere, homozygote Form) oder nur ein Teil (mildere, heterozygote Form).

Die Krankheit tritt vor allem bei Personen aus Subsahara-Afrika und deren Nachfahren, ^[1] aber auch in Teilen des Mittelmeerraums und des Nahen Ostens bis Indien auf und wurde durch Migration global verbreitet. ^[2] Sie ist nach wie vor in den Entwicklungslandern mit einer hohen Mortalitat verbunden. ^[2] Die Krankheit wurde 1910 von James Herrick ^[3] und Ernest E. Irons ^[3] bei einem Patienten aus der Karibik beschrieben und die Bezeichnung Sichelzellenanamie wurde zuerst von Verne R. Mason 1922 benutzt. ^[4]

Die Betroffenen bilden ein abnormes Hamoglobin ( Sichelzell-Hamoglobin , HbS ), das bei Sauerstoffmangel zur Bildung von Fibrillen neigt. Dabei verformen sich die roten Blutzellen durch die enthaltenen Fasern zu sichelformigen Gebilden, verklumpen miteinander und verstopfen kleine Blutgefaße, ^[5] wodurch eine Entzundung entsteht. ^[6] Durch die Verklumpung und Gefaßverstopfung kann es bei der homozygoten Form zu anfallsartigen schmerzhaften, zum Teil lebensbedrohlichen Durchblutungsstorungen ( Sichelzellkrisen ) kommen, ^[7] die unter anderem zu venosen Thrombosen fuhren konnen. ^[8] Heterozygot Betroffene, bei denen nur eines der beiden Hamoglobin-Gene verandert ist, sind vor den schweren Verlaufsformen der Malaria geschutzt. Dadurch ist das mutierte Hamoglobin-Gen in Malariagebieten relativ verbreitet.

Die Zerstorung roter Blutkorperchen fuhrt zu einer schweren chronischen Blutarmut ( hamolytische Anamie ). Aufgrund der Neigung des Hamoglobin S zur Polymerisation und der sichelformigen Deformierung der Erythrozyten kommt es zu Verschlussen kleiner Arterien mit rezidivierenden Durchblutungsstorungen . Dies fuhrt zu starken Schmerzen und Schaden in multiplen Organsystemen: Gehirn ( ischamischer Schlaganfall ), Milzinfarkt , Lunge ( Lungenentzundung , pulmonale Hypertonie ), Auge , Herz - und Nierenversagen , Muskel , Knochen ( Osteonekrose ) oder Priapismus . Die Lebenserwartung ist vermindert. ^[9] Eine Glomerulopathie mit Hyperfiltration tritt bei bis zu einem Drittel der Patienten mit homozygotem Phanotyp schon in der Kindheit auf. Schaden im Bereich des Nierenmarks fuhren zu Papillennekrosen , Verlust der Konzentrationsfahigkeit der Nieren und blutigem Urin (Makrohamaturie) . Schaden im Bereich der Nierenkorperchen (Glomeruli) fuhren zu vermehrter Eiweißausscheidung im Urin ( Mikro- und Makroalbuminurie , nephrotisches Syndrom ). Bei der feingeweblichen Untersuchung ist die vorherrschende glomerulare Schadigung die fokal segmentale Glomerulosklerose . Bei bis zu einem Drittel der Patienten kommt es in den ersten Lebensjahrzehnten zum Auftreten einer Proteinurie , in funf Prozent zu einem terminalen Nierenversagen. ^{[10] [11]}

Nur homozygote Trager des Sichelzellgens zeigen diese starke Auspragung der Krankheit, bei der das gesamte Hamoglobin abnormes Sichelzellhamoglobin (irregulares Hamoglobin) ist. In heterozygoten Tragern ist nur etwa ein Prozent aller Erythrozyten deformiert. Die Symptome verschlimmern sich erheblich, wenn die Patienten korperlich stark aktiv sind oder sich in großen Hohen befinden. Dies liegt daran, dass sich die Sichelform der Erythrozyten bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck bildet, weil unter diesen Bedingungen das Hamoglobin faserig ausfallt (die Loslichkeit von Hamoglobin bei Sichelzellanamie ist 25-fach geringer als die Loslichkeit von normalem Hamoglobin).

Etwa ab dem sechsten Lebensmonat, wenn der Abbau des fetalen Hamoglobins bereits weit fortgeschritten ist, konnen erstmals Symptome auftreten. Sie außern sich dann meist in einer sogenannten Sichelzellkrise: Durch außere Einflusse wie Anstrengung sinkt der Sauerstoffpartialdruck im Blut, die Sichelzellen werden hamolytisch .

Aufgrund einer Punktmutation im HBB-Gen (c.20A>T) auf Chromosom 11 ist bei der Sichelzellenanamie an der Position sechs der β-Globin - Protein-Untereinheit des Hamoglobins die Aminosaure Glutaminsaure durch Valin ersetzt. ^[12] Die Bezeichnung dieser Variante in offizieller genetischer Nomenklatur lautet HBB-p.E6V. Die betroffenen Erythrozyten verformen sich bei abnehmendem Sauerstoffpartialdruck sichelformig, verfangen sich leicht in den Kapillaren und lysieren uberdies sehr schnell. Durch die Hamolyse werden Hamoglobin , Arginase und freie Sauerstoffradikale freigesetzt. Freies Hamoglobin bindet Stickstoffmonoxid etwa 1000-mal starker als intrazellulares, und Arginase verwandelt Stickstoffmonoxid zu Nitrit und Nitrat. Stickstoffmonoxid ist der wichtigste Vasodilatator , und die Konzentrationsabnahme fuhrt zur Gefaßverengung und somit zu Durchblutungsstorungen.

Das Sichelzellenhamoglobin wird als HbS bezeichnet im Gegensatz zum HbA, dem normalen Hamoglobin des erwachsenen Menschen. Heterozygote Trager des Merkmals bilden neben dem HbS auch HbA in ausreichender Menge, um die Funktion der Erythrozyten bei diesen Menschen weitgehend aufrechtzuerhalten.

Am Beispiel der Sichelzellenanamie wurde erstmals der Zusammenhang eines Defekts eines Molekuls mit einer Krankheit nachgewiesen, in einer beruhmten Arbeit von Linus Pauling , Harvey Itano und Seymour Jonathan Singer von 1949. ^{[13] [14]} Der Unterschied des Hamoglobins beider roter Blutkorperchen zeigte sich in der Gel- Elektrophorese , die Itano durchfuhrte. Die Autoren vermuteten schon, dass Unterschiede in den Aminosauren vorlagen, was Vernon Ingram 1956 bestatigte, der auch zeigte, dass der Unterschied im Austausch genau einer Aminosaure bestand. Die Vererbungsmuster der Krankheit klarte ebenfalls 1949 James V. Neel (1915?2000).

Sichelzellenanamie ist eine autosomal kodominante Erbkrankheit .

1. Das Erbgut eines Gesunden enthalt die beiden unvollstandig dominanten (auf molekularem Niveau sind A und S kodominant) Allele  (AA) fur das Hamoglobin A. Seine roten Blutkorperchen sind stets elastisch.
2. Ein Ubertrager (Konduktor) mit dem Genotyp  AS (= heterozygot ) enthalt sowohl das Allel A als auch das mutierte Allel S, welches das veranderte Hamoglobin S verursacht. Seine roten Blutkorperchen enthalten HbA und HbS im Verhaltnis 1:1. Unter Normalbedingungen zeigen die roten Blutkorperchen keine Veranderungen, die Krankheit kommt nicht zum Ausbruch. Erst unter sehr starkem Sauerstoffmangel verformen sich die roten Blutkorperchen zu sichelformigen Gebilden, was die Durchblutung der Organe beeintrachtigt.
3. Ein Trager des Genotyps SS ( homozygot ) stellt nur das veranderte HbS her. Schon unter physiologischem Sauerstoffmangel, wie er z. B. in den Kapillaren sauerstoffverbrauchender Organe herrscht, kommt es zu einer starken Verformung der roten Blutkorperchen. Sie verlieren ihre Elastizitat und verhaken leicht miteinander. Dadurch kommt es zu einem Verschluss der Kapillaren. Unter normalen Bedingungen ist das Hamoglobin in den roten Blutkorperchen stets fein verteilt. Bei abnehmendem pH-Wert und Sauerstoffgehalt des Blutes kommt es beim HbS zu einer Verklumpung der Hamoglobinmolekule zu stabchenformigen, kristallinen Gebilden. Dadurch wird der Erythrozyt sichelformig verformt und verliert seine Elastizitat.

Die Diagnose der Sichelzellanamie erfolgt zunachst anamnestisch , wobei die Herkunft und andere Falle der Erkrankung in der Familie erfragt werden sollten; danach klinisch anhand der gebotenen Symptome und schließlich im Labor, wo in einem Blutbild eine hamolytische Anamie erscheinen kann und bei Untersuchung des Blutes unter dem Mikroskop die typisch geformten Drepanozyten erscheinen - insbesondere, wenn das Blut fur 24 h unter Sauerstoffabschluss gelagert wurde (Sichelzelltest). Außerdem kann eine Elektrophorese des Hamoglobins die veranderten Molekule beweisend identifizieren. Schließlich kann auch der Genabschnitt fur das Hamoglobin in einer Restriktionsanalyse untersucht werden und die Punktmutation auf der Ebene der DNA aufzeigen.

Sind die Genotypen der Eltern bekannt, kann die Wahrscheinlichkeit berechnet werden, mit der die Sichelzellenanamie bei einem Kind auftritt:

Das zu untersuchende Blut wird mit EDTA versetzt und uber 24 Stunden unter Sauerstoffabschluss gelagert. Durch den eintretenden Sauerstoffmangel in den Erythrozyten entstehen die Sichelformen der Zellen, die im Mikroskop bei 40-facher Vergroßerung gut erkannt werden konnen. Zusatzlich kann durch Zugabe von Natriummetabisulfit ^[15] der Effekt der Sichelzellbildung beschleunigt werden. ^[16]

Da erst unter extremem Sauerstoffmangel eine Veranderung der roten Blutkorperchen von Ubertragern (Genotyp AS) auftritt, lasst sich durch Untersuchung der roten Blutkorperchen unter dem Mikroskop der Genotyp AA nicht vom Genotyp AS unterscheiden. Dagegen lasst sich mit Hilfe der Hamoglobin-Elektrophorese eindeutig der Genotyp bestimmen: Dazu wird den Probanden Blut entnommen und aufbereitet, bis reines Hamoglobin vorliegt. Im elektrischen Feld wandern die beiden Hamoglobinsorten unterschiedlich weit, da HbS aufgrund seiner geanderten Proteinstruktur ein anderes Wanderungsverhalten zeigt. Auch klinisch relevante Kombinationsformen, wie z. B. aus HbS und Hamoglobin C , die s.g. HbSC-Krankheit oder die Kombination aus HbS und Hamoglobin E (HbE) konnen mit der Hb-Elektrophorese unterschieden werden. ^[17]

Die ursachliche Mutation im HBB-Gen (c.20A>T) kann mittels molekularbiologischer Untersuchungsverfahren nachgewiesen werden. ^[12] Die Sequenzierung des HBB-Gens verdrangt hierbei zunehmend andere Verfahren wie bspw. die Restriktionsanalyse . ^[18]

Auffallend ist, dass in Gebieten der Malaria das Sichelzellenallel relativ haufig ist. Daraus wurde geschlussfolgert, dass es gegen Malaria eine Resistenz verleiht, sodass die gesunden Ubertrager (AS) des Sichelzellenallels in diesen Gebieten einen Selektionsvorteil (den sogenannten Heterozygotenvorteil ) gegenuber denen ohne Sichelzellenallel (Genotyp AA), die eher an Malaria sterben, und auch gegenuber den Sichelzellerkrankten (Genotyp SS) haben, die vorzeitig an Sichelzellenanamie sterben. In Afrika gibt es beispielsweise Gegenden, in denen fast ein Drittel der Bevolkerung heterozygot fur dieses Merkmal ist. In den anderen Weltgegenden kommt das Sichelzellenallel praktisch nicht vor, da hier dieser Selektionsvorteil aufgrund der fehlenden Malaria nicht wirksam ist. In Deutschland werden jahrlich zwischen 500 und 1100 Falle von Malaria festgestellt. ^[19] Etwa 85 % der homozygoten Trager stammen aus Afrika. ^[20]

Verlassliche Daten zur Haufigkeit in Deutschland liegen nicht vor. Die Gesamtzahl der in Deutschland lebenden Patienten mit Sichelzellkrankheit wurde fur das Jahr 2017 auf mindestens 2000 geschatzt. ^[21]

Moglicherweise besteht ein Selektionsvorteil von heterozygoten Tragern bei Infektionen mit Malaria . ^[22] Der Malaria-Erreger wird wahrend eines Teiles seines Entwicklungszyklus an oder in den Erythrozyten transportiert. Das Hamoglobin von Menschen mit der heterozygoten Form des HbS fuhrt durch Verminderung der Sauerstoffsattigung des Hamoglobins unter Extrembedingungen zur sichelartigen Verformung der roten Blutzellen, die dann in der Milz abgebaut werden oder verklumpen und danach zugrunde gehen. Eine Hypothese besagt, diejenigen Zellen, die von Plasmodien befallen sind, wurden sich auch ohne diese Druckverminderung schon allein durch den Einfluss der Merozoiten beziehungsweise der Trophozoiten verformen, von der Milz als krank erkannt und abgebaut werden.

Eine weitere Hypothese ist die direkte Totung der Parasiten, denn die Sichelzellen bilden vermehrt Sauerstoffradikale. Es entstehen dabei Superoxidanionen und Wasserstoffperoxid , und beide Verbindungen sind fur die Parasiten giftig. ^[23]

Eine andere Theorie besagt Folgendes: Befallen die Plasmodien, die die Malaria verursachen, Erythrozyten, so setzen die Mikroben nach einiger Zeit Sauren als Abfallprodukte ihres Stoffwechsels frei. Das Hamoglobin gibt nun, von H ⁺ -Ionen angeregt, den Sauerstoff ab (Rechtsverschiebung der Sauerstoffbindungskurve ). Die Sichelform betrifft aber vor allem die Desoxyform der Erythrozyten. Also werden die befallenen Zellen schnell zu Sichelzellen, und diese werden dann in der Milz samt den Mikroben abgebaut. Daraus erklart sich die Resistenz der Trager der Sichelzellenanamie gegenuber Malaria (siehe Abbildung).

Die letzte Theorie besagt, dass dabei unter der Bildung von Hamoglobinpolymeren Hamin entsteht, das wiederum zur direkten Totung der Parasiten fuhrt. ^[24]

Momentan werden Ansatze zur Verstarkung der Genexpression von HbF in Adoleszenten und Erwachsenen untersucht. ^[25]

Hydroxyurea kann die Bildung von HbF induzieren. ^[26] Rote Blutkorperchen mit hohem Anteil von HbF bilden keine Sichelzellen, werden daher seltener abgebaut und verursachen seltener Verschlusse kleiner Gefaße. Eine Behandlung mit Hydroxyurea kann die Haufigkeit von Gefaßverschlussen vermindern, ^[27] chronische Organschaden mildern und das Uberleben verlangern. ^[28] Dieses konnte kurzlich auch bei Kindern im Subsahara-Afrika gezeigt werden. ^[29]

Weiterhin wird ein adoptiver Zelltransfer untersucht. ^[30]

Am 12. Oktober 2016 wurde eine Therapiemoglichkeit basierend auf einer Veranderung der betroffenen Gene mit der CRISPR/Cas-Methode veroffentlicht. Mit Hilfe der Genschere ersetzten die Forscher die krankmachende Mutation durch die korrekten DNA-Basen. Es wurden zum ersten Mal ausreichend gesunde Blutzellen erzeugt, um Patienten kunftig mit dieser Methode heilen zu konnen, wie die Forscher um Jacob Corn von der University of California , Berkeley, berichteten. Es sei noch zu fruh, um von einer praktikablen Losung zu sprechen, jedoch sei der erste Schritt gemacht um die Ursachen zu bekampfen, anstatt eine Symptombehandlung durchzufuhren. ^{[31] [32]} Ein weiteres Arzneimittel ist der Sauerstoffaffinitats-Modulator Voxelotor . ^[33]

Am 12. Oktober 2023 hat die U.S. Food and Drug Administration (FDA) zwei Behandlungen der Sichelzellkrankheit fur Patienten ab 12 Jahren mit wiederholten Sichelzellkrisen zugelassen ^[34] . Eine der Behandlungen nutzt patienteneigene Blutstammzellen , die dem Patienten entnommen, auf Basis der CRISPR/Cas-Methode modifiziert und als Einmaldosis in das Knochenmark zuruck transplantiert werden. Vor dem letzten Schritt mussen jedoch verbleibende Stammzellen im Knochenmark mittels Chemotherapie entfernt werden.

• Fernando Ferreira Costa, Nicola Conran (Hrsg.): Sickle Cell Anemia. From Basic Science to Clinical Practice. Springer 2016

Commons : Sichelzellenanamie  ? Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• Ausfuhrlicher praktischer Leitfaden der Uni Bonn
• Sickle Cell Disease (englisch) Webseite der Harvard-Universitat zu den Sichelzellkrankheiten
• Sickle Cell Anemia (englisch) Ausfuhrliche Seite von U.S. National Library of Medicine und National Institutes of Health
• Sickle Cell Disease (englisch) Website des Cold Spring Harbor Laboratory mit vielen Animationen und Videos
• IST e. V. ? Interessengemeinschaft Sichelzellkrankheit und Thalassamie
• deutschlandfunk.de Wissenschaft im Brennpunkt 16. Dezember 2018, Thomas Reintjes : Experimentelle Therapien fur Sichelzellenkranke

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