p53

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P53
P53
Bander-/Oberflachenmodell von p53 an DNA nach PDB   1TUP

Vorhandene Strukturdaten: 1a1u , 1aie , 1c26 , 1gzh , 1hs5 , 1kzy , 1olg , 1olh , 1pes , 1pet , 1sae , 1saf , 1sag , 1sah , 1sai , 1saj , 1sak , 1sal , 1tsr , 1tup , 1uol , 1ycs , 2ac0 , 2ady , 2ahi , 2ata , 2b3g , 2bim , 2bin , 2bio , 2bip , 2biq , 2fej , 2gs0 , 2h1l , 2j1w , 2j1x , 2j1y , 2j1z , 2j20 , 2j21 , 2ocj , 3sak

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse /Lange Primarstruktur 393 Aminosauren
Kofaktor Zn 2+
Isoformen 2
Bezeichner
Gen-Namen TP53  ; LFS1; TRP53; p53
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie TP53
Ubergeordnetes Taxon Wirbeltiere

Das Protein p53 ist in vielen Typen von entarteten Zellen in erhohter Menge messbar. Es ist auch in normal wachsenden Zellen vorhanden. In ruhenden Zellen ist p53 jedoch kaum oder gar nicht zu finden. In vielen Tumortypen ist das fur p53 kodierende Gen mutiert . In manchen, aber nicht allen Tumoren, scheint das Protein als Tumorsuppressor zu wirken. p53 spielt eine Rolle bei der Regulation des Zellzyklus , wo es die Aktivitat einer Anzahl von Genen bremst. Zudem ist es in allen Wirbeltieren zu finden. [1]

p53 wurde 1979 unabhangig voneinander von Albert B. DeLeo, David P. Lane und Arnold Levine entdeckt. [2] [3] Der humane Tumorsuppressor p53 reguliert als Transkriptionsfaktor nach DNA-Schadigung die Expression von Genen , die an der Kontrolle des Zellzyklus, an der Induktion der Apoptose (des programmierten Zelltods ) oder an der DNA-Reparatur beteiligt sind. Aufgrund dieser Eigenschaft wird p53 in der Literatur als ?Wachter des Genoms “ bezeichnet. [4] Die besondere medizinische Bedeutung erklart sich aus dem Befund, dass p53 in 50 % aller menschlichen Tumoren mutiert ist. Der Verlust der p53-Funktion spielt daher eine kritische Rolle bei der Entstehung von Krebs , ist jedoch nicht dessen ursachlicher Ausloser. p53 wurde aufgrund seiner Bedeutung 1993 zum ?Molekul des Jahres“ gewahlt.

Funktionen von p53 [ Bearbeiten | Quelltext bearbeiten ]

p53 erhielt seinen Namen aufgrund der scheinbaren Molekularmasse von 53  kDa auf einem SDS-PAGE -Gel. Das dazugehorige Gen, das TP53 -Tumorsuppressor-Gen, liegt auf dem Chromosom 17p13.1 . Um es von dem Protein zu unterscheiden, wird es kursiv geschrieben (TP53 ist die offizielle Bezeichnung fur menschliches p53-Protein). Das p53-Protein ist von Natur aus instabil, wird aber regelmaßig ?nachgebildet“. Kommt es in der DNA jedoch zu Schaden, etwa einem Doppelstrangbruch, die eine Replikation oder eine Mitose fehlerhaft ablaufen lassen wurden, so wird p53 innerhalb von 30 Minuten posttranslational stabilisiert, wodurch sich p53 in der Zelle akkumuliert.

Die Akkumulation von p53 hat viele Folgen. So werden einerseits DNA-Reparatur-Mechanismen in Gang gesetzt, andererseits wird der Zellzyklus gestoppt. Letzteres geschieht dadurch, dass p53 als Transkriptionsfaktor die Produktion des Proteins p21 induziert. p21 wiederum hemmt sowohl den Cyclin D/CDK4/6-Komplex als auch den Cyclin E/CDK2-Komplex. Diese werden eigentlich benotigt, um einen vom Protein pRB gebundenen weiteren Transkriptionsfaktor (E2F) freizusetzen, der den Zellzyklus weiterfuhren wurde. Die Zelle bekommt also durch p53 Zeit, sich selbst zu reparieren, bevor sie sich teilt. Ist die DNA wieder in Ordnung, so sinkt der p53-Spiegel wieder, p21 wird nicht mehr transkribiert und nach einer Weile geht der Zellzyklus weiter.

Wird p53 jedoch zu stark angehauft und kommen weitere Faktoren hinzu, so aktiviert p53 Gene der Bcl2-Familie (insbesondere den Apoptose-Regulator BAX), die wiederum in Form einer Signalkaskade Caspasen auslosen und so zur Apoptose (programmierter Zelltod) fuhren. Demnach ist p53 wie eine Art Bremse, die notig ist, um Zellen vom unkontrollierten Wachstum und weiterer Schadigung abzuhalten, und deren Mutation zu verstarkter Zellteilung fuhrt.

Eine andere Funktion von p53 ist, dass es offensichtlich das menschliche Schwangerschaftshormon hCG steuert, wie Wissenschaftler der Universitat Leipzig nachweisen konnten. [5]

Schadigung von p53 [ Bearbeiten | Quelltext bearbeiten ]

p53 ist ein Schlusselprotein mit enormer Bedeutung. Ein Defekt hat demnach große Schadwirkung. Nach heutigem Kenntnisstand sind es im Allgemeinen Punktmutationen , die zu einem Funktionsverlust fuhren. Als Folge dieses Verlustes ist weder ein Anhalten des Zellzyklus zur DNA-Reparatur noch die Einleitung der Apoptose moglich. Die Zellen beginnen sich auch mit Schaden in der DNA unkontrolliert zu teilen, es kommt zur Tumorbildung. Ferner fuhrt der Verlust des funktionsfahigen p53 zu einem Verlust der Synthesefahigkeit von Cytochrom-C-Oxidase 2. Dadurch kann die Cytochrom-C-Oxidase-2 Untereinheit nicht mehr in den Cytochrom-C-Oxidase-Proteinkomplex (Komplex IV der Atmungskette) eingebaut werden. Die Krebszelle verliert zwar den Stoffwechsel der aeroben Atmung, geht aber zur Energiegewinnung in die anaerobe Glykolyse uber. [6]

Im Folgenden eine Liste der Krankheiten, die ausschließlich oder hauptsachlich auf Mutationen in TP53 (dem p53-Gen) zuruckzufuhren sind.

Krankheit Haufigkeit der p53-Mutation OMIM Bemerkungen
Li-Fraumeni-Syndrom Typ 1 70 Prozent aller Falle angeboren 151623
Nebennierenrindenkarzinom 88 Prozent aller Falle angeboren 202300 Folge des Li-Fraumeni-Syndroms
Speiserohrenkrebs 20 von 26 (1 Allel) [7] 133239 gehauft in Nordchina
Nasopharynxkarzinom 4 von 41 aus Hongkong und Guangxi [8] 161550 100-fach gehauft in Sudchina

Beim Glioblastoma multiforme , WHO °IV, ist das p53-Gen ebenfalls mutiert: beim primaren GBM <30 %, beim sekundaren (durch Progression eines niedergradigen Glioms wie des diffusen Astrozytoms WHO °II oder des anaplastischen Astrozytoms WHO °III) GBM >65 % sowie beim Riesenzellglioblastom 30 bis 40 %. [9]

Patienten, die mit dem Li-Fraumeni-Syndrom geboren werden, haben eine angeborene Mutation in TP53 . So kommt es bei Menschen mit dieser Mutation schon in fruhester Kindheit zu diversen Tumoren, wie Brustkrebs , Leukamie , Hirntumoren und vieles mehr. Ursache fur den Krebs ist jedoch vermutlich nicht die Mutation von TP53 selbst, sondern die hohe Zellteilungsrate wahrend des embryonalen Wachstums, trotz Defekten in der DNA, sodass Schaden sich akkumulieren und weitere Gene fur die Regulierung des Zellwachstums geschadigt werden konnen. Wie Heidelberger Forscher im Jahre 2012 in der Fachzeitschrift Cell beschrieben, weisen Tumoren in Patienten mit angeborenen TP53 - Mutationen daruber hinaus gehauft Merkmale von katastrophalen Chromosomenumlagerungen ( Chromothripsis ) auf. TP53 -Mutationen konnten entweder Ausloser dieser massiven Erbgutschaden sein oder den Zelltod mittels Apoptose , trotz massiver Zerstorung der Chromosomenstruktur , verhindern. [10] Da jede Rontgenuntersuchung oder Chemotherapie die Mutationsrate erhoht, ist sowohl die Diagnose, als auch die Behandlung von Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom besonders schwierig.

Neben spontan auftretenden Mutationen gibt es auch andere Ursachen fur Schaden an p53 beziehungsweise seinen Funktionen. So gibt es tumorinduzierende Viren (sogenannte Onkoviren ), die p53 hemmen, abbauen oder dessen naturlichen Abbau beschleunigen. Diese Strategie nutzen die Viren, da auch virale Erkrankungen eine Apoptose auslosen konnen und somit die Viren an ihrer Weiterverbreitung hindern wurden.

Weiterhin kann p53 durch chemische Stoffe geschadigt werden, zum Beispiel durch das im Tabakrauch enthaltene Benzo[ a ]pyren oder durch Aflatoxin . Diese Stoffe hinterlassen charakteristische Merkmale in der geschadigten DNA und konnen dadurch als Verursacher identifiziert werden.

Zusammenhang zwischen p53 und Lebenserwartung [ Bearbeiten | Quelltext bearbeiten ]

Versuche an Fruchtfliegen deuten darauf hin, dass eine kunstlich reduzierte Aktivitat des Anti-Tumor-Proteins sich bei den Versuchstieren auf die Lebensdauer positiv auswirkt. [11] Verhalt sich das Protein jedoch aktiver als normal (uberaktiv), so altern die behandelten Fruchtfliegen wesentlich schneller als gewohnlich. [12] Bei Mausen wurde der gleiche Sachverhalt beobachtet. [13] Der Mechanismus selbst ist jedoch bislang ungeklart.

Bei der (haufig schnellen) Bildung von Geweihen und Hornern von Horntragern verhindert p53 uberschießendes Wachstum; zugleich haben die Tiere im Vergleich zu anderen Saugetieren eine funffach niedrige Krebserkrankungsrate. [14]

Siehe auch [ Bearbeiten | Quelltext bearbeiten ]

Literatur [ Bearbeiten | Quelltext bearbeiten ]

Weblinks [ Bearbeiten | Quelltext bearbeiten ]

Commons : Tumor suppressor protein p53  ? Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise [ Bearbeiten | Quelltext bearbeiten ]

  1. ↑ PROSITE documentation PDOC00301. Swiss Institute of Bioinformatics (SIB), abgerufen am 20. September 2011 (englisch).
  2. ↑ D. P. Lane, L. V. Crawford: T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells. In: Nature , Band 278, Nummer 5701, Marz 1979, S. 261?263; PMID 218111 .
  3. ↑ D. I. Linzer, A. J. Levine: Characterization of a 54K dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40-transformed cells and uninfected embryonal carcinoma cells. In: Cell , Band 17, Nummer 1, Mai 1979, S. 43?52; PMID 222475 .
  4. ↑ D. P. Lane: Cancer. p53, guardian of the genome. In: Nature , Band 358, Nummer 6381, Juli 1992, S. 15?16; doi:10.1038/358015a0 . PMID 1614522 .
  5. ↑ Landes Bioscience 1. November 2011
  6. ↑ S. Matoba, J. G. Kang, W. D. Patino, A. Wragg, M. Boehm, O. Gavrilova, P. J. Hurley, F. Bunz, P. M. Hwang: p53 regulates mitochondrial respiration. In: Science , Band 312, Nummer 5780, Juni 2006, S. 1650?1653; doi:10.1126/science.1126863 , PMID 16728594 .
  7. ↑ R. F. Boynton u. a.: Loss of heterozygosity involving the APC and MCC genetic loci occurs in the majority of human esophageal cancers. Proc. Nat. Acad. Sci. 89/-/1992. S. 3385?3388. PMID 1565631
  8. ↑ F. Chakrani u. a.: Mutations clustered in exon 5 of the p53 gene in primary nasopharyngeal carcinomas from southeastern Asia. Int. J. Cancer 61/-/1995. S. 316?320. PMID 7729941
  9. ↑ Riede, Werner, Schaefer: Allgemeine und spezielle Pathologie. 5. komplett uberarbeitete Auflage. Thieme Verlag
  10. ↑ T. Rausch et al.: Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations . In: Cell , 2012, 148, S. 59?71; PMID 22265402
  11. ↑ J. Bauer u. a. in Current Biology
  12. ↑ G. Ferbeyre, S. W. Lowe: Aging: The price of tumour suppression? In: Nature , 415, 2002, S. 26?27
  13. ↑ S. D. Tyner u. a.: p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. In: Nature , 415, 2002, S. 45?53. doi:10.1038/415045a PMID 11780111
  14. ↑ Y. Wang et al.: Genetic basis of ruminant headgear and rapid antler regeneration . In: Science , 2019, 364eaav6335; doi:10.1126/science.aav6335 , PMID 31221830
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