Ein Argonautenprotein aus
Pyrococcus furiosus
.
Argonautenproteine (AGO)
sind eine Familie von
Proteinen
, deren Vertreter
evolutionar
stark konserviert sind. Sie kommen in fast allen Organismen vor, wo sie eine wichtige Rolle in der Aktivierung und Regulation von Genen spielen. Vertreter der AGO-Familie sind an dem posttranskriptionellen
Gen-Silencing
(PTGS) beteiligt, wozu die
RNA-Interferenz
(RNAi) und der durch
microRNA
bedingte mRNA Abbau zahlt. Pathogene Varianten in Genen, welche fur zwei der Argonautenproteine kodieren,
AGO1
und
AGO2,
wurden als Ursache seltener neurologischer Entwicklungsstorungen, die durch verzogerte motorische Entwicklung, Krampfanfalle, Sprach- und Verstandnisprobleme sowie kognitive Beeintrachtigungen gekennzeichnet sind, identifiziert.
Argonautenproteine sind uberwiegend basische Proteine und bestehen aus zwei funktionellen Domanen, PAZ und PIWI; Gesamtmasse ungefahr 100
kDa
. Die
PAZ-Domane
besteht aus 130 Aminosauren und kann auch im Protein
Dicer
gefunden werden. Sie bindet die targetierende
si
/
miRNA
und dient evtl. auch als Protein-Protein Interaktions-Domane zur Endonuclease Dicer.
Die C-terminale
PIWI-Domane
hat die Mg
2+
-abhangige Endonucleaseaktivitat gegen die zu schneidende Substrat-mRNA.
Eine Einteilung von Argonautenproteinen erfolgt aufgrund von Ubereinstimmungen in der Protein-
Sequenz
in drei Klassen:
Argonautenproteine sind Bestandteil des sogenannten
RNA-induced-silencing-complex
(
RISC
), welcher bei der RNA-Interferenz eine zentrale Rolle spielt. Ago2 bindet die
Small-interfering-RNA
-Anteil (siRNA) oder
micro-RNA
(miRNA) und schneidet zunachst deren nicht-targetierenden Komplementarstrang, sodass eine einzelstrangige siRNA/miRNA entsteht. Nach erfolgreicher Bindung schneidet das Argonautenprotein uber eine Endonuklease-Aktivitat die Substrat-mRNA. Andernfalls wird die Translation der Substrat-mRNA nur blockiert, wofur keine Endonuklease-Aktivitat benotigt wird. Bevor die siRNA binden kann, bilden Argonautenproteine Komplexe mit DICER, in einer Maximalbeschreibung liegen DICER, TRBP, Ago2 und weitere Proteine als Proteinkomplex des RISC vor. Nach Schnitt der Ausgangs-dsRNA zur siRNA bzw. pre-miRNA dissoziiert DICER vom nun aktiven RISC.
Je nach Organismus codiert das
Genom
5 (z. B.
Taufliegen
), 8 (z. B. Mensch) oder sogar bis zu 27 (z. B.
Caenorhabditis elegans
) Argonautenproteine.
Es gibt jedoch auch Organismen, wie z. B. den Parasiten
Trypanosoma cruzi
, die im Laufe der Evolution ihre gesamte RNAi-Maschinerie abgelegt haben und nur noch
katalytisch
inaktive AGO-Proteine besitzen.
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