Selektivni modulator glukokortikoidnih receptora

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Maprakorat
Naziv lijeka Maprakorat
Druga imena SEGRM
SEGRA
Grupa Antiupalni lijekovi
Antikancerogeni (?)
potencijanno
atopi?ni dermatitis ,
glaukom ,
katarakt ,
o?na infekcija
Klasifikacija
Dostupnost bez recepta: Pretklini?ki i klini?ki testovi
Stru?ne informacije
Hemijske osobine
nema formule
Ime po IUPAC
Farmakokineti?ke osobine
Biolo?ka raspolo?ivost Glukokortikoidni receptor
Metabolizam Jetreni
Izlu?ivanje Izmokravanje
Benzopiranokvinolin A 276575, primjer SEGRA

Selektivni modulatori glukokortioidnih receptora ( SEGRM ) i ? selektivni antagonisti glukokortikoidnih receptora ( SEGRA ) , formalno poznati antagonisti disociranih glukokortikoidnih receptora ( DIGRA ) ? su klasa eksperimentalnih lijekova sa po?eljnim potencijalom protivupalnnih, imunosupresijskih ili antikancerogenih svojstva klasi?nih glukokortikoidnih lijekova, ali s manje nuspojava, kao ?to je atrofija ko?e. Iako su dosad kulminirali tek pretklini?ki dokazi o anti-upalnim efektima SEGRAM-a njihovi efekti na kancere jo? uvijek su nepoznati. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]

Selektivni antagonisti gluokorticoidnih receptoa (SEGRA) su historijski tipske steroidne strukture, dok su selektivni modul?atori glukokortikoidnih receptora (SEGRM) tipski ne-steroidi. Kombinirana skra?enica selectivnih antagonista i modulatora glukokortikoidnih receptora je SEGRAM . [1] Broj takvih liganda raste i procjenjuju se u pretklini?kom i klini?kom testiranju.

Hemijska struktura [ uredi | uredi izvor ]

RU 24858 ? SEGRA sa steroidnom strukturom
Oktahidrofenantren-2,7-diol izvedenica sa obilje?jima SEGRA

Rani SEGRA preparati su bili sintetski steroidi . Primjer je RU 24858, jedan od prvih publiciranih spojeva ovog tipa. Mnogi noviji SEGRA spojevi imaju druga?iji okvir, iako je sli?nost sa steroidima i dalje uo?ljiva u molekulama kao ?to su benzopiranokvinolin A 276575 ili oktahidrofenantren-2,7-diol derivati. Svi ovi spojevi ispoljavaju svojstva koja se o?ekuju od SEGRA preparata u ?elijskim i ?ivotinjskim modelima. [11]

Maprakorat je jedan od brojnih trifluoropropanolamina i ?amida koji su strukturno manje sli?ni steroidima. Ostali tipski primjeri ove grupe su tipa ZK 216348 i 55D1E1. Glomazniji su bicikli?ni aromatski supstituenti (R 1 i R 2 ) za strukturne sli?nosti sa kortikoidima. R konformacije atoma asimetri?nog ugljika izgleda bitan za GR afinitet.

Mehanizam djelovanja [ uredi | uredi izvor ]

I neselektivni i selektivni antagonisti glukokortikoidnih receptora djeluju na osnovu vezanja i aktivcije glukokortikoidnih receptora (GR). Nasuprot tome, glukokortikoidi, aktiviraju GR djelovanjem (najmanje) dva puta transdukcije signala. SEGRAM-i activiraju GR na takav na?in da jedino operiraju tokom dva glavna mogu?a puta.

U odsustvu glukokortikoida, glukokorikoidni receptori (GR) se nalazi u citosolu , u neaktivnom stanju i u kompleksu sa proteinima toplotnog ?oka (SPID) i imunofilinima . Vezanje glukokortikoida za GR aktivira receptore, izazivaju?i konformacijske promjene u GR, a time i disocijaciju granica proteina toplotnog ?oka. |Aktivirani GR, onda mogu regulirati ekspresiju gena preko jednog od dva puta:

Transaktivacija
Prvi (direktni) put se naziva transaktivacija , pri kojoj je aktiviran GR dimer translokacijski u jedru , a ve?e se na specifi?ne sekvence DNK pod nazivom element glukokortikoidnog odgivora (GRE). Kompleks GR/ DN , uklju?uje GR i druge proteine koji transkribiraju nizvodnu DNK u iRNK i na kraju protein . Primjeri odgovornih gena za glukokortikoide uklju?uju one koji kodiraju aneksin A1 , TSC22D3 (također poznat kao GILZ), angiotenzin-konvertiraju?i enzim , neutralnu endopeptidazu i drugw protivupalne proteine.
Transrepresija
Drugi (indirektni) put se naziva transrepresija , u kojoj se monomerni GR ve?e za druge faktore transkripcije, kao ?to su NF-kB i AP-1 i spre?ava ove gornje u reguliranju ekspresiju svojih ciljnih gena. Ciljni geni kodiraju proteine kao ?to su ciklooksigenaze , NO sintaze , fosfolipaza A2 , faktor nekroze tumora , pretvaraju?i beta faktor rasta , ICAM-1 i niz drugih proupalnih proteina.
Trifluoroizopropanolamin

Stoga su proivupalni efekti glukokortikoida rezultat oba puta, i transactivacije i transrepresije. Nasuprot tome, studije na pacovima i mi?evima su pokazale da je ve?ina nuspojava glukokortikoida, kao ?to su dijabetesdijabetogena aktivnost, osteoporoza , kao i atrofije ko?e, uglavnom izazvane transaktivacijom. Selektivni glukokortikoidi koji je u stanju za transrepresiju bez transativacije trebaju sa?uvati mnoge po?eljne terapeutske protivupalne efekte, a minimizirati takve, posebno ne?eljene nuspojave.

Po?etni dokazi da transpresija sama mo?e biti dovoljna za protivupalni odgovor se obja?njava uvođenjem mutacija u GR mi?eve koji sprije?ava aktivnost GR od dimeriziranja i vezanja za DNK i time blokira transactivaciju. U isto vrijeme, ova mutacija nije ometala transrepresiju. Dok je GR jod su?tinske va?nosti za opstanak, mi?evi su i se dalje odr?ivali. Međutim, kada su ovi mi?evi tretirani sintetskkim glukokortikoidimom deksametazonom, nije bilo porasta glukoze . Ovakom tretirani mi?evi su otporni na upalni podsticaj. Dakle, ovi mi?evi su dalki odgovor zaa protivupalne efekte deksametazona, ali su bili otporni na barem neke od nuspojava.

Ba? kao i glukokortikoidi, SEGRAM-i ve?uu za GR i aktiviraju ga. Međutim, za razliku od glukokortikoida, oni selektivno aktiviraju GR na takav na?in da oni daju pobolj?anu terapeutsku korist. Generalno, za određene bolesti na bazi upale, SEGRAM-ima je potrebna ja?a transrepresija od transaktivacije ili, jo? bolje, samo transrepresija, bez transactivacije. Ova vrsta selektivnog aktiviranja GR bi trebala rezultirati manjom u?estalo??u nuspojava od o?ekivanih ne?eljenih efekata koji se javljaju u du?im tretmanima klasi?nim glukokortikoidima.

Također pogledajte [ uredi | uredi izvor ]

Reference [ uredi | uredi izvor ]

  1. ^ a b Sundahl N, Bridelance J, Libert C, De Bosscher K, Beck IM. "Selective glucocorticoid receptor modulation: New directions with non-steroidal scaffolds". Pharmacology & Therapeutics; http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725815000923 . Vanjski link u parametru |journal= ( pomo? ) CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link )
  2. ^ Yemelyanov A, Czwornog J, Gera L, Joshi S, Chatterton RT, Budunova I. "Novel steroid receptor phyto-modulator compound a inhibits growth and survival of prostate cancer cells". Cancer Research . 68 (12): 4763?73. Zanemaren tekst "2008" ( pomo? ); Zanemaren tekst " http://cancerres.aacrjournals.org/content/68/12/4763.long " ( pomo? ) CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link )
  3. ^ Lesovaya EA, Yemelyanov AY, Kirsanov KI, Yakubovskaya MG, Budunova IV. "Antitumor effect of non-steroid glucocorticoid receptor ligand CpdA on leukemia cell lines CEM and K562". Biochemistry. Biokhimii?A . 76 (11): 1242?52http://download-v2.springer.com/static/pdf/110/art%253A10.1134%252FS000629791111006X.pdf?token2=exp=1432824432~acl=%2Fstatic%2Fpdf%2F110%2Fart%25253A10.1134%25252FS000629791111006X.pdf*~hmac=20c26e0aa2b44597b9a9085299d9305992a1fff3a399e33684d79db31aca4732. CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link )
  4. ^ Mealy N, Dulsat C (2009). "36th Annual Meeting of the Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF)". Drugs Fut . 34 (4): 341.
  5. ^ Robinson RP, Buckbinder L, Haugeto AI, McNiff PA, Millham ML, Reese MR, Schaefer JF, Abramov YA, Bordner J, Chantigny YA, Kleinman EF, Laird ER, Morgan BP, Murray JC, Salter ED, Wessel MD, Yocum SA (2009). "Octahydrophenanthrene-2,7-diol analogues as dissociated glucocorticoid receptor agonists: discovery and lead exploration". Journal of Medicinal Chemistry . 52 (6): 1731?43. doi : 10.1021/jm801512v . PMID   19239259 . CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link )
  6. ^ Biggadike K, Boudjelal M, Clackers M, Coe DM, Demaine DA, Hardy GW, Humphreys D, Inglis GG, Johnston MJ, Jones HT, House D, Loiseau R, Needham D, Skone PA, Uings I, Veitch G, Weingarten GG, McLay IM, Macdonald SJ. "Nonsteroidal glucocorticoid agonists: tetrahydronaphthalenes with alternative steroidal A-ring mimetics possessing dissociated (transrepression/transactivation) efficacy selectivity". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (26): 6519?34. doi : 10.1021/jm070778w . PMID   18038970 . CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link )
  7. ^ Heinemann A, Schuligoi R (2008). "Glucocorticoide ? potent und umstritten" [Glucocorticoids ? potent and controversial]. Osterreichische Apothekerzeitung (jezik: German). 62 (23). CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link ) CS1 odr?avanje: nepoznati jezik ( link ) [ mrtav link ]
  8. ^ Schacke H, Berger M, Rehwinkel H, Asadullah K. "Selective glucocorticoid receptor agonists (SEGRAs): novel ligands with an improved therapeutic index". Molecular and Cellular Endocrinology . 275 (1?2): 109?17. doi : 10.1016/j.mce.2007.05.014 . PMID   17630119 . CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link )
  9. ^ Schacke H, Hennekes H, Schottelius A, Jaroch S, Lehmann M, Schmees N, Rehwinkel H, Asadullah K (2002). "SEGRAs: a novel class of anti-inflammatory compounds". Ernst Schering Research Foundation Workshop (40): 357?71. PMID   12355726 . CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link )
  10. ^ Lin CW, Nakane M, Stashko M, Falls D, Kuk J, Miller L, Huang R, Tyree C, Miner JN, Rosen J, Kym PR, Coghlan MJ, Carter G, Lane BC. "trans-Activation and repression properties of the novel nonsteroid glucocorticoid receptor ligand 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(1-methylcyclohexen-3-y1)-1H-[1]benzopyrano[3,4-f]quinoline (A276575) and its four stereoisomers" (Free full text) . Molecular Pharmacology . 62 (2): 297?303. doi : 10.1124/mol.62.2.297 . PMID   12130681 . CS1 odr?avanje: upotreba parametra authors ( link ) [ mrtav link ]
  11. ^ http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14694204 ; Free full text.

Vanjski linkovi [ uredi | uredi izvor ]

Preuzeto iz " https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Selektivni_modulator_glukokortikoidnih_receptora&oldid=3534938 "