在1972年一篇具有里程碑意?的?文 ¹ 中，?生Theodore Friedmann和生物化?家Richard Roblin??了操?DNA??助治?人???疾病的前景。但他?警告?，在??域能深入掌握?胞中的???程、???疾病的?系以及治?的?在副作用之前，??限制使用。

在接下?的?十年?，科?家??始消除?些障碍，?于1990年取得重大突破：一名患有?重?合免疫缺陷病的4?女孩在?床??中得到成功治? ² 。?揭?了充?希望和大?承?的十年的序幕。

然而?一早期成就只是?花一?，接下?迷?般的技?挑?出?了。一?常?的基因治?方法是?健康的基因???基因?中只有缺陷拷?的?胞。一旦?入，治?基因就?指示?胞制造功能性蛋白?而不是有缺陷的蛋白?。一?困?在于?保治?基因?准正???中的正??胞，?穿梭到?百万?而不??是????的?胞中，?且不?破??近基因的工作?序。澳大利?悉尼皇家阿?弗雷德王子?院?胞和分子治?科主任、?床血液?家John Rasko?，?一?障碍是?保?入的基因?生足?的蛋白??完成??工作。“我??有可以?基因?送到?胞中的工具，但我?无法??能有治?效果的高效率?送。”他?。

治?基因?需要搭?在??工具中，????工具可以?无?息地滑入?胞，而不?引??自最强大的守?人??免疫系???的有害甚至致命反?。

?管存在?些挑?，科?家??是取得了更多?展。但在1999年，一名18?的????者在接受一?????酸?甲??移?（ OTC ）缺乏症的??性基因治?后不久死于肝衰竭。?是一?罕?的代?紊?，阻止身?分解?。??悲?在整??域引?了??，迫使其重新?入??。Rasko?，“在?之后，基因治??入了‘黑暗?代’”。然而，更可?的?展?于?始出?。

??高潮和低谷，病毒仍然是?治?基因??到?以到?的?胞的首?信使。在自然界中，病毒是狡猾的?胞劫持者，可以引?毁?性的疾病爆?和疫症流行。??穿透?胞?欺?宿主?制其基因的能力，也使之成?基因治?的完美工具。西雅??盛?大??究肌肉萎?症病毒??基因?法的Julie Crudele?，???百万年的?化，病毒比其他基因治???（例如合成?米?粒）具有更强大的??。“他?生?就是?了到??胞，”??，“我?只要利用??的天性。”

在?去十年中，消除失??影的工作已??始取得回?，?示着一????代的到?，特?是在??性眼病的治?方面。全世界有近300??床??在?究基于病毒??的基因?法。其中大?一半使用改良的腺相?病毒（ AAV ）??一???充分?究，不?引起人?疾病的小型病毒。?些病毒是基因治?的理想??，因???的目???多?多?，在大多?情?下????微的免疫反?，?而使??成?安全、多功能和高效的治?工具。

基因治?皇冠上最近的一?明珠出?在??性??膜疾病?域，??疾病?致全世界超?200万人?力下降和失明。佛?里?州盖恩斯???璃???膜?合?的外科?生Christine Kay?：“基因?法和眼科?域出?了重大突破。”眼睛具有免疫赦免，?意味着???限制局部免疫和炎症反?以保持?力，?而使??成?理想的基因治?目?，因???免受免疫引起的炎症的破?力，?且病毒可以?入而不引起人?警?的反?（?“病毒??”）。

2017年，voretigene neparvovec-rzyl（ 商品名?Luxturna ）成?第一??得美?食品和?物管理局（ FDA ）批准的基因替代?法。?是治???性??膜疾病的首批?法之一。??基因?法由位于?夕法尼?州?城的一家生物技?初?公司Spark Therapeutics??，是一???RPE65基因有害突?的一次性治?，??突???致?重的?力?失。??物依?AAV???基因的工作副本直接??到??膜?胞中，?在??膜?胞中指?制造?光?化??信?的蛋白?。??法也已在?盟和澳大利??得批准。“????域??是一?福音。”墨?本澳大利?眼科?究中心??膜基因治??究小?的??人Thomas Edwards?。

投?者和大型制?公司正在迎??上。在2020年之前的?年里，包括??、?氏和拜耳在?的七家制?巨?以接近或超?10?美元的价格收?了??基于病毒??的基因?法的小型生物技?公司。到2027年，全球基因治?市?的收入????53.3?美元?升至198.8?美元。在???塞大???院???究病毒??的基因治??究人?Guangping Gao表示，近年??床??的??效果，?患者和?究人???了他?迫切需要的信心提升。“??信心最???化?更多的投?。”

Edwards?，Luxturna的里程碑?解?由多?基因所致的更常?眼部疾病打下了基?。“??性??膜疾病是一?起点，因???适合基因治?方法，”他?。“我??在正在看到??技?被?用于更常?的疾病，?些疾病在??上更???。”

其中一?疾病是年?相?性?斑?性，在全球?是?力?失的一?主要原因。GT005是?敦Gyroscope Therapeutics??的一?基于AAV的基因?法，旨在??干性年?相?性?斑?性。GT005的基因有效?荷旨在通?促???因子I（ CFI ）的?生?恢?平衡。??因子I（ CFI ）是一?蛋白?，常用于????系?（人?免疫?的一?方面，???得?度活??????年?相?的?斑?性）。提高 CFI 的?生可?少??度活?的??系?相?的炎症，?而?少眼睛中破??力的血管?量。美?、?洲和澳大利?正在?行I/II期??。??澳大利???的Edwards?，如果被?明是安全有效的，基于AAV的基因?法可能??患有??曾?无法治愈的疾病的患者??希望。

??? 眼睛，以及更多   ???

?管挑?依然存在，但除了眼科之外的疾病治?也在取得?展。2019年，FDA批准了onasemnogene abeparvovec（ 商品名?Zolgensma ），?是一?基于AAV的脊髓性肌萎?症基因?法。??法由??基因?法公司??，每??用?200万美元，可在??以下的患者中用健康基因替代致病基因。?今?止，已有超?2300名患者接受了Zolgensma治?。但在8月，俄?斯和哈?克斯坦的?名?童在接受?量?一?月后死于急性肝衰竭，?管他?接受了?物治?以降低副作用的??。在死亡事件?生后?布的一??明中，??公司表示，急性肝功能衰竭是Zolgensma的“已知副作用”，但?充??更新其??以反映已?告的死亡事件。?公司?表示?信??物“??收益大于??”。

脊髓性肌萎?症?不是基因治?名?上唯一的神?肌肉疾病。?在美?就有五???，杜氏肌??不良症也成?治?的目?。2019年，???塞州??斯敦的生命科?公司Solid Biosciences在?名??者出?肝??和血小板??低等不良副作用后?停了SGT-001基因治?的I期和II期??。但在改?制造工?后，?公司在3月??告?三名接受高?量治?的患者的??和肺功能有所改善，而?有出?之前的有害副作用。

受肌??不良症影?的肌肉??切片的?微?像。 ?源：Patrick Landmann/SPL

用基于AAV的基因?法治?肌肉疾病是一?精?的平衡；需要大量?量才能?生治?效果，??增加不良反?的可能性，Crudele?。“?必??中每一??胞，?意味着?必?施以非常大的?量。”

一些?究人?正在通??整AAV???解?????，以更有效地?工作基因????胞，?而?少?大?量的需求。2021年，?究人??AAV???行了基因改造 ³ 。?他??每???注射到患有杜氏肌??不良症的小鼠???，他???其中一???修?的??到?肌肉??的效率是?准??的十倍，?使在低?量下也能保持有效。

???   黑暗?代??？   ???

Nathwani和他在英?斯?夫尼奇的生物技?公司Freeline Therapeutics的??正在美?及?洲??一?名?FLT180a（ verbrinacogene setparvovec ）的B型血友病基因?法??。??法在合成的AAV???提供受影?基因的功能版本。在一篇2022年的?文 ⁴ 中，90%的????者的凝血蛋白水平在接受?量?年后仍然?高，?意味着他?不再需要定期注射蛋白。“如果?在10到12年前?，B型血友病患者是否能?到正常范?，我??不能。”Nathwani?。“我?已能推?前沿的?步。”

?着FLT180a等新??法的??，?于患有衰弱性??疾病???血液疾病到眼部疾病??的人???，未??始?得美好起?。Rasko?，?管基因?法在成?常?治?之前?有一段路要走，但批准和?床??的浪潮表明，基因?法的黑暗?代可能?于?束了。“??止步于此。”

Gemma Conroy 是澳大利?悉尼的一名自由撰稿人。