"라스(Ras)를 길들이지 못하면 癌과의 戰爭에서 이길 수 없다."
- 지데온 볼랙, 差誤 腸
1960年 美國의 존 F. 케네디 大統領이 演說에서 아폴로 計劃을 言及했을 때 眞摯하게 생각한 사람은 많지 않았다. 그러나 不過 9年이 지난 1969年 宇宙人이 달에 첫발을 디디자 世界가 歡呼하며 現代 科學技術의 힘을 實感했다.
1971年 美國의 리처드 닉슨 大統領이 ‘國立 癌法’에 署名하며 癌과의 戰爭을 宣布했을 때 많은 사람이 希望에 들떴다. 달에 사람을 보낸다는 不可能해 보이는 미션을 成功하는 데 10年이 안 걸렸으니 科學者들이 作定하고 癌에 덤비면 10年, 늦어도 20世紀가 끝나기 前(臨床試驗에 時間이 꽤 걸리므로) 癌을 征服할 수 있지 않을까.
그러나 50年 넘게 지난 現在도 암은 如前히 무서운 疾病으로 남아있다. 勿論 早期 檢診과 最新 映像技法의 도움을 받는 精密한 手術, 새로운 抗癌劑 開發 또는 여러 藥물을 竝行하는 칵테일 療法 等으로 全般的인 生存率은 꾸준히 올라가고 있다.
그런데 個別 癌에 따라 成跡에 差異가 크다. 例를 들어 慢性骨髓性白血病 患者의 生存率은 14%에서 95%로 劇的으로 올라갔다. 製品名 글리벡人 新槪念 抗癌劑가 나온 德分이다. 反面 膵臟癌은 如前히 10%臺를 벗어나지 못하고 있다. 이는 癌 類型에 따라 發病 메커니즘이 다르기 때문이다.
事實 癌은 ‘遺傳子 突然變異로 統制를 벗어나 增殖하는 細胞의 무리’라는 特性을 共有한 100가지가 넘는 個別 疾患의 通稱이다. 오늘날 大多數 癌의 發病 메커니즘이 밝혀졌지만 이 가운데 效果的인 治療法을 찾은 癌은 征服에 가까운 狀態이고 그렇지 못한 암은 如前히 古典 中이다.
● 1982年 첫 腫瘍遺傳子 發見
癌 關聯 遺傳子는 두 가지 部類로 나뉜다. 먼저 원腫瘍遺傳子(proto-oncogene)로 正常的인 細胞의 成長과 分裂에 關與한다. 그런데 突然變異로 活性이 커지거나 持續되면 細胞가 統制를 벗어나 增殖하게 하는 腫瘍遺傳子(oncogene)가 된다. 다음은 腫瘍抑制遺傳子로 細胞의 成長과 分裂을 抑制하는 作用을 한다. 그런데 變異로 망가지면 亦是 細胞가 統制를 벗어난다.
自動車로 比喩하자면 원腫瘍遺傳子는 加速페달, 腫瘍抑制遺傳子는 브레이크페달이다. 運轉을 하다 발을 떼도 加速페달이 제자리로 돌아오지 않거나 브레이크페달이 안 밟히거나 또는 두 가지 狀況이 겹치면 얼마 못 가 事故가 나기 마련이다.
只今까지 밝혀진 癌 關聯 遺傳子는 100餘 個에 이른다. 이 가운데 처음 밝혀진 두 遺傳子가 HRAS(에이치라스로 發音)와 KRAS(케이라스)로 1982年 거의 同時에 發見했다. 膀胱癌으로 死亡한 사람의 癌細胞에서 찾아낸 HRAS 遺傳子와 肺癌細胞에서 分離한 KRAS는 둘 다 變異로 鹽基가 하나 바뀌면서 産物인 蛋白質의 아미노산도 하나 바뀐 狀態였다.
그 結果 원腫瘍遺傳子가 腫瘍遺傳子로 바뀌며 結局 癌細胞가 된 것이다. 두 遺傳子는 鹽基序列이 꽤 비슷하고 그 뒤 發見된 NRAS(엔라스) 遺傳子와 함께 RAS(라스) 遺傳子로 불린다.
細胞膜 안쪽에 붙어있는 라스 蛋白質은 細胞 成長과 分裂 信號 經路에서 스위치 役割을 한다. 平素에는 꺼진(off) 狀態로 있다가 細胞밖에서 信號가 오면 構造가 바뀌어 켜지며(on) 細胞核 게놈으로 信號를 傳達하고 元來 構造로 돌아가 꺼지며 다음 信號를 기다린다. 이 過程은 매우 巧妙하게 調節되는데 癌이 보여주듯이 多細胞 生物에서 個別 細胞의 逸脫은 致命的이기 때문이다.
非活性(off) 狀態의 라스 蛋白質에는 GDP라는 分子가 붙어있다. 그런데 成長·分列 信號가 오면 GDP가 떨어져 나가고 GTP(GDP에 因山機가 하나 더 붙은 分子)가 들어오면서 라스 蛋白質 構造가 바뀌어 活性(on) 狀態가 돼 信號를 傳達한다. 興味롭게도 活性 라스 蛋白質은 同時에 GTP에서 燐酸基를 떼어내 GDP로 바꾸는 活性度 있다. 그 結果 自身의 構造도 元來대로 바뀌며 非活性 狀態로 돌아간다.
그런데 變異 라스 蛋白質은 GTP를 GDP로 바꾸지 못한다. 그 結果 GTP가 붙어 活性型이 되면 스위치가 켜진 狀態로 머물며 成長·分列 信號를 繼續 보내 結局 細胞가 統制를 벗어나는 것이다. 1988年에서 1990年에 걸쳐 非活性 및 活性 라스 蛋白質 構造를 밝혀 이 메커니즘을 提案한 科學者가 바로 버클리 캘리포니아대 化學과 金聖灝 敎授다.
1982年 發見된 發癌遺傳子 라스는 突然變異로 늘 스위치가 켜진 狀態다(오른쪽). 反面 正常 라스 蛋白質은 平素 스위치가 꺼진 狀態(왼쪽)이고 細胞밖에서 成長·增殖 信號가 왔을 때만 켜지고 바로 다시 꺼진다. 라스 蛋白質의 構造는 1980年代 末 美國 버클리 캘리포니아대 化學과 金聖灝 敎授팀이 밝혔다.김성호 提供
● 治療劑를 만들 수 없는 蛋白質로 불려
놀랍게도 癌의 30%에서 變異 라스 蛋白質이 關與하는 것으로 밝혀졌다. 特히 膵臟癌은 90%나 되고 肺癌과 大腸癌에서도 比率이 높다. 反面 乳房癌에서는 3%가 안 될 程度로 드물다. 이쯤 되면 斟酌하겠지만 變異 라스 蛋白質을 標的으로 한 마땅한 治療劑가 如前히 開發되지 않았다.
GTP 代身 變異 라스 蛋白質에 달라붙어 活性 構造로 바뀌지 않게 하는 分子를 만들면 解決될 것 같은데 細胞 內 GTP 濃度가 워낙 높아 이런 式의 競爭이 되지 않기 때문이다. 結局 變異 라스는 ‘治療劑를 만들 수 없는 蛋白質(undruggable protein)’이라는 반갑지 않은 別名까지 얻었다.
라스 蛋白質(RAS)의 構造와 밝혀졌음에도 30餘 年 동안 이를 標的으로 삼는 治療劑 開發이 失敗하면서 ‘治療劑를 만들 수 없는 蛋白質(undruggable protein)’이라는 이름까지 얻었다. 代身 라스 蛋白質이 細胞膜(plasma membrane)에 붙는 過程과 信號 經路에 介入해 作用하는 抗癌劑가 몇 가지 나왔지만(빨간 박스) 큰 成功을 거두지는 못했다. 네이처 提供
事實 若干의 進展은 있었다. 라스 蛋白質의 變異는 여러 類型이 있는데 그 가운데 12番째 아미노산 글리신이 시스테인으로 바뀐(G12C) 變異 蛋白質은 砒素細胞肺癌의 13%, 大腸癌의 5%에서 觀察된다. 그런데 不活性 狀態에서 시스테인의 티올기(-SH)에 結合해 GTP가 달라붙지 못하게 막는 藥물 小토라十(Sotorasib)과 아다그라十(adagrasibl)李 開發됐고 各各 2021年과 2022年 G12C 變異 砒素細胞肺癌 治療劑로 美國食品醫藥局(FDA)의 承認을 받았다(각각 製品名 루마크라스(Lumakras)와 크라子티(Krazati)).
라스 蛋白質이 밝혀지고 거의 40年 만에 이를 標的으로 하는 治療劑가 나왔고 效果도 뛰어났지만 아직 갈 길은 멀다. 먼저 이들 藥물은 G12C가 아닌 다른 變異 라스 蛋白質이 있는 癌細胞에는 效果가 없다. 또 一旦 活性化된 蛋白質에는 效果가 없어 作用 速度가 느리고 耐性도 報告되고 있다.
● 라스 標的 汎用 治療劑 希望
지난 8日 學術誌 ‘네이처’ 사이트에는 다양한 變異 라스 蛋白質을 標的으로 삼을 수 있는 汎用 治療劑 候補 物質을 紹介한 놀라운 論文이 公開됐다. 美國의 癌 治療劑 開發 會社인 레볼루션메디슨의 硏究者들은 다른 蛋白質을 끌어들여 라스 蛋白質을 效果的으로 無力化시키는 分子를 만들었다.
라스 遺傳子가 밝혀지고 거의 40年이 지나 最初로 變異 라스 蛋白質을 標的으로 삼는 砒素細胞肺癌 治療劑 2種(Sotorasib과 Adagrasib)李 나왔다. 둘 다 12番째 아미노산 글리신이 시스테인으로 바뀐 變異 라스 蛋白質(KRAS-G12C)의 非活性 狀態(inactive)에만 作用해 묶어둔다는 限界는 있지만 큰 進展이다(왼쪽). 最近 美國 會社 레볼루션메디슨은 CYPA 蛋白質을 끌어들여 變異 라스 蛋白質의 活性 狀態(active)에 붙어 信號 傳達에 關與하는 分子(effector-protein)의 接近을 막아 細胞 增殖(cell proliferation)을 더 效果的으로 抑制하는 新槪念 藥물을 開發했다(오른쪽). RMC-4998은 G12C 變異 라스 蛋白質에만 作用하지만 지난週에는 여러 變異 라스 蛋白質을 標的으로 삼는 汎用 治療劑 候補物質 RMC-7977을 紹介한 論文이 公開됐다. 사이언스 提供
아직 이름을 짓지 않아 RMC-7977이라는 一連番號로 불리는 이 分子의 한쪽은 CYPA라는 샤프론 蛋白質과 달라붙고 다른 한쪽은 活性 變異 라스 蛋白質에 달라붙는다. 샤프론은 다른 蛋白質의 構造를 安定하게 하는 役割을 하는 蛋白質이다. RMC-7977라는 分子 딱풀(molecular glue)로 CYPA와 라스가 가까워지면서 信號를 傳達할 蛋白質이 라스에 接近하지 못해 事實上 꺼진 狀態가 된다.
硏究者들은 變異 라스 蛋白質이 있는 癌 患者에서 얻은 癌細胞 100餘 가지를 實驗動物에 넣어 癌을 誘發한 뒤 RMC-7977를 適用해 效果를 봤다. 그 結果 다양한 類型의 變異에서 效果가 뛰어났다. G12C 類型에서도 17日 投與 時點에서 소토라십은 癌 成長을 47% 抑制하는 데 그쳤지만 RMC-7977는 90%나 됐다. 게다가 正常 라스 蛋白質에 달라붙는 힘이 相對的으로 弱해 副作用도 덜한 便이다.
金聖灝 敎授의 弟子이자 2001年 金 敎授가 예일大 조셉 실레싱어 敎授와 같이 만든 會社 플렉시콘(Plexxikon)의 代表로 있으면서 皮膚癌 治療劑 베무라페닙(Vemurafenib. 製品名 젤보라프(Zelboraf))를 開發하기도 한 差誤 張 博士는 2013年 한 寄稿文에서 “라스(Ras)를 길들이지 못하면 癌과의 戰爭에서 이길 수 없다”고 썼다.
興味롭게도 베무라페닙의 標的인 變異 RAF 蛋白質은 라스의 信號 傳達 經路에 놓인 酵素다. 라스 蛋白質 構造를 밝힌 實驗室 出身으로 變異 라스 蛋白質을 標的으로 한 治療劑 開發에는 끝내 成功하지 못한 張 博士가 이番 論文에 對해서는 어떻게 評價할지 궁금하다.
※ 筆者紹介
강석기 科學칼럼니스트.
LG生活健康硏究所에서 硏究員으로 勤務했고 2000年부터 2012年까지 동아사이언스에서 記者로 일했다. 2012年 9月부터 프리랜서 作家로 活動하고 있다. 지은 冊으로 《姜碩期의 科學카페》(1~10卷), 《生命科學의 起源을 찾아서》, 《植物은 어떻게 作物이 되었나》가 있다.
