• 뒤늦게 밝혀진 2額 成分, 摘發 아닌 自發的 報告

• 美國 80個 機關서 1020名 對象 3床 投藥 再開

• 股關節 等 治療 範圍 擴大 計劃

• 食藥處, 責任 떠넘기기식 大處에 ‘뒷말’

1928年 英國 生物學者 알렉산더 플레밍은 葡萄狀球菌 培養접시를 別생각 없이 空氣 中에 뒀다가 푸른곰팡이 周邊 葡萄狀球菌이 깨끗이 녹아 있는 것을 보게 된다. 이 푸른곰팡이가 바로 해로운 박테리아 增殖을 막는 最初의 抗生劑 페니실린이다. 플레밍이 偶然히 發見한 페니실린은 人類를 細菌 感染의 恐怖에서 救濟했다.

藥의 成分을 잘못 認知한 채 開發된 世界 最初의 骨關節炎 細胞遺傳子治療第 인보사케이週(以下 인보사, 開發名 TG-C)도 머지않아 페니실린처럼 ‘歲런디피티(Serendipity·偶然한 뜻밖의 發見)’ 事例로 全 世界에서 膾炙될지 모른다. 지난해 12月 美國에서 再開된 臨床試驗 3賞마저 安全性 問題를 일으키지 않는다면 말이다.

글로벌 컨설팅業體 사이먼쿠처앤파트너스의 報告書에 따르면 2020年 現在 骨關節炎은 美國에서만 3800萬 名에게 影響을 미치는 廣範圍하고 深刻한 疾病이다. 骨關節炎 治療劑의 世界市場規模는 2021年 76億 달러에서 2024年 92億 달러까지 늘어날 展望. 太平洋 너머에서 進行되는 인보사의 臨床 3床 結果에 큰 關心이 쏠리는 理由다.

20年 동안 몰랐던 眞實

인보사를 論하려면 코오롱티슈진과 코오롱生命科學, 두 會社를 알아야 한다. 코오롱티슈진은 코오롱그룹이 1999年 美國에 直接 設立한 會社다. 인보사의 開發과 美國 臨床 進行을 맡는다. 아시아 地域을 除外한 世界 全域 版權을 갖고 있다. 코오롱生命科學은 2000年 ‘티슈진아시아’라는 이름으로 設立된 會社다. 2006年부터 只今의 社名을 썼다. 인보사의 專用 生産 工場, 韓國을 包含한 아시아 地域 版權을 갖고 있다.

코오롱티슈진은 1999年 美國에서 인보사를 開發하기 始作했다. 이듬해 코오롱生命科學에 아시아 地域 版權을 넘겼다. 두 會社는 2006年부터 美國과 韓國에서 各各 臨床 1床에 着手했다. 韓國에서는 美國보다 臨床 3床이 일찍 끝나 2017年 7月 食品醫藥品安全處로부터 品目許可를 獲得했다.



인보사는 旣存의 注射劑처럼 자주 맞거나 手術하지 않아도 骨關節炎 治療 效果를 볼 수 있는 바이오 新約이다. 單 한 番의 注射 投與로 1年 넘게 骨關節炎 痛症을 緩和하고 關節 機能을 改善하는 效果가 있는 것으로 國內外 臨床試驗에서 確認됐다. 코오롱티슈진이 17年의 硏究開發 끝에 선보인 인보사의 差別化된 競爭力은 出市 前부터 뜨거운 關心을 받았다. 2017年 11月 販賣가 始作되자 인보사 投藥을 希望하는 患者가 줄을 이었다. 國內 出市 10個月 만에 累積 投與 件數 2200件을 突破하고 홍콩, 마카오, 몽골 等 海外 販賣量도 빠르게 늘었다.

2019年 3月까지 3700名의 骨關節炎 患者가 投藥處方을 받은 이 治療劑는, 그해 4月 식약처로부터 販賣 中止 處分을 받는다. 그해 7月엔 品目許可가 取消됐다. 그 理由는 이렇다. 인보사는 1液과 2液으로 構成돼 있는데 食藥處에 當初 報告된 바에 따르면 1液에는 100% 軟骨細胞가 들어 있고, 2額엔 軟骨細胞에 軟骨細胞增殖 遺傳子인 TGF-β1을 揷入해 만들어진 ‘形質轉換 軟骨細胞’가 들어 있어야 한다. 그런데 2019年 2額의 細胞 成分이 ‘形質轉換 신장由來細胞’로 밝혀졌다. 이 事實은 食藥處가 摘發한 것이 아니다. 美國 食品醫藥局(FDA)의 品目許可를 念頭에 두고 코오롱티슈진이 ‘遺傳學的 系統檢事(STR·Short Tandem Repeat)’를 實施해 2019年 3月 確認한 內容이다.

덜 걸러진 신장由來細胞의 活躍

李쯤에서 여러 疑問이 들 수 있다. 코오롱그룹 關係者의 解明은 다음과 같다.

무엇보다 1999年부터 硏究·開發한 治療劑 成分을 硏究陣이 어떻게 20年 가까이 잘못 알고 있었는지가 疑訝하다.

“FDA는 品目許可 時 STR 檢査 結果를 要求한다. 品目許可 前에 미리 檢査를 받았는데 豫想치 못한 結果가 나온 것이다. TG-C(인보사의 開發名) 開發 初期부터 2額 細胞를 軟骨細胞로 認知하고 있었고, 軟骨細胞增殖 遺傳子인 TGF-β1을 만나 形質轉換이 일어나도록 設計돼 있었기에 軟骨細胞와 模樣이 달라도 이를 신장由來細胞로 疑心하기 어려웠을 것이다. 신장由來細胞의 存在는 STR 檢事로 確認됐다. STR 檢査는 遺傳子의 根源을 찾는 檢査다. 親子確認檢査나 犯罪科學搜査에도 活用된다.”

當初 인보사 製造 原理에는 存在하지 않던 신장由來細胞가 어떻게 2液에 들었는지, 2液에 들어 있어야 하는 軟骨細胞는 어디로 갔는지도 疑問이다.

“2額 成分 中 TGF-β1은 軟骨細胞의 形質을 轉換해 骨關節炎 治療 效果를 높이는 遺傳子物質로 培養하는 過程에서 腎臟由來細胞를 宿主로 使用했다. 신장由來細胞는 培養 效果가 좋아 實驗室에서 많이 쓰인다. TGF-β1을 培養한 後 신장由來細胞를 걸러내고 軟骨細胞에 揷入하는데 신장由來細胞가 다 걸러지지 않아 섞여 들어간 것으로 推定된다. 結局 軟骨細胞에 TGF-β1과 덜 걸러진 신장由來細胞가 混合된 實驗體에서 여러 細胞주를 떼어내 實驗을 한 것이다. 그런데 가장 優秀한 結果物이 何必 軟骨細胞는 없고 腎臟由來細胞와 TGF-β1萬 있는 部分을 떼어낸 細胞株였던 셈이다. 그 細胞酒를 繼續 培養해 美國과 韓國에서 進行된 臨床試驗은 勿論 市販한 인보사에도 使用했다. 現在 美國에서 進行 中인 臨床 3商道 마찬가지다. 軟骨細胞가 아닌 신장由來細胞가 든 2液을 그대로 使用한다.”

形質이 轉換된 細胞는 種양원성(腫瘍이 생길 可能性)이 나타날 수 있다. 이 때문에 腫瘍 誘發을 憂慮하는 목소리가 나왔다.

“遺傳子物質이 들어가 形質轉換이 일어난 細胞는 腫瘍怨聲이 생긴다. 臨床試驗을 처음 始作하기 前부터 그런 憂慮를 遮斷하기 위해 2液에 放射線을 調査했다. 美國 FDA도 放射線을 쬐어 安全性을 確保하라고 勸했다. 더구나 인보사는 投藥할 때 1液과 2厄을 3對 1의 比率로 섞어 무릎 뼈 사이에 있는 關節江에 1回 注射하는 것으로 施術이 完了된다. 血管이 없는 빈 空間이어서 藥이 그 안에서만 돌아다니지, 血管을 타고 다른 곳으로 가지 못한다. 癌細胞가 增殖할 수 없는 環境이다. 國內外 臨床試驗에서 只今까지 특별한 副作用이 나타나지 않았다. 浮腫 等 輕微한 水準의 副作用이 있었는데 憂慮할 만한 副作用은 없었다. 國內 臨床에서도 安全性이 立證됐기에 식약처에서 品目許可가 났던 것이다.”

코오롱티슈진은 STR 檢査를 통해 인보사 2額 成分이 形質 變換된 신장由來細胞임을 認知한 2019年 3月 식약처와 FDA에 이 事實을 自發的으로 報告했다. 같은 報告를 받은 韓國과 美國 두 機關의 對處 方式이 사뭇 달랐다. 食藥處는 인보사가 韓國에서 臨床 3像을 通過해 安全性을 證明했음에도 販賣 中止 措置 以後 再檢證 節次 없이 品目許可를 取消해 버렸다. 이 때문에 코오롱티슈진이 인보사 開發에 들인 17年間의 努力과 ‘國內 1號 遺傳子治療劑’라는 타이틀이 無色해지고 말았다.

식약처와 다르게 對處한 美 FDA

美國 FDA는 2019年 5月 3日 美國 臨床 3像을 暫定 保留한 後 인보사의 成分 安全性을 다시 檢證하는 데 集中했다. 約 9個月 동안 開發社인 코오롱티슈진에 生産工程과 臨床試料의 安全性에 對한 데이터 等 여러 資料를 追加로 要求해 인보사 構成 成分에 對한 特性을 分析하고 成分 變化가 發生한 經緯를 把握했다, 向後 改善 方案도 要請했다. 이를 통해 臨床試驗 데이터의 有效性을 認定한 FDA는 2020年 4月 11日 臨床 3床 再開를 承認했다. FDA는 이날 코오롱티슈진에 公文을 보내 “모든 臨床 保留 이슈들이 만족스럽게 解決됐다”고 밝혔다. 코오롱티슈진 側은 이를 두고 “FDA가 有效한 臨床試驗 데이터의 基礎가 된 形質轉換 신장由來細胞(인보사 2額)로 患者 投藥을 包含한 臨床 3床 試驗을 繼續해도 좋다고 認定한 것”이라고 풀이했다.

코로나19 擴散으로 미뤄지던 인보사 臨床 3床 投藥은 지난해 12月 27日 美國 캘리포니아州 샌타모니카의 소스 헬스케어 病院에서 再開됐다. 코오롱티슈진은 이를 始作으로 美國 全域의 約 80個 臨床 機關에서 1009名의 患者에게 2023年까지 投藥을 進行한다. 旣存에 投藥을 마친 11名을 包含하면 臨床 人員이 1020名에 達한다.

美國 FDA는 最近 인보사의 臨床試驗 對象을 骨盤과 다리를 이어주는 股關節 骨關節炎 患者로 넓힐 機會도 附與했다. 臨床試驗計劃書(IND)를 提出하는 段階와 臨床 1像을 거치지 않고 바로 臨床 2床 試驗에 進入하도록 承認한 것. 業界에서는 旣存 무릎 骨關節炎 臨床에서 檢證된 인보사의 安全性이 適應症 擴大로 이어지는 契機가 됐다고 評價했다.

인보사의 美國 臨床 投藥이 再開되자 檢證 節次 없이 品目許可를 서둘러 取消한 食藥處의 責任 떠넘기기식 對處 方式이 다시 도마에 올랐다. 新藥 開發 經驗이 있는 한 硏究員은 “新藥 開發에 오랜 時間과 돈을 들여도 臨床 3像을 通過해 品目許可를 받기가 正말 힘들다. 그 어려운 過程을 거친 新藥을 食藥處가 너무 쉽게 抛棄해 버린 느낌”이라고 꼬집었다. 그러면서 “FDA처럼 食藥處度 形式에 얽매이기보다 本質 檢證에 신중했어야 한다”고 덧붙였다.

新技術 理解하는 專門家 太不足

新藥 開發은 國內를 넘어 世界市場을 겨냥하고 있다. 그럼에도 食藥處가 글로벌 스탠더드에 맞추지 않고 인보사 事件이 터져서야 STR을 義務化한 點은 ‘뒷북’ 對應이라는 非難을 샀다. 食藥處는 2019年 4月 “앞으로는 品目許可 申請 時 硏究開發과 製造 等에 使用된 모든 細胞에 對한 STR 結果를 義務的으로 提出하도록 하고, 重要한 檢證 要素는 食藥處가 交叉 檢證해 細胞의 同一性을 確認하겠다”는 後續 方針을 내놨다.

未來 먹거리로 떠오른 바이오 新藥 硏究開發이 곳곳에서 進行되고 있지만 이를 支援하는 環境은 劣惡한 實情이다. 한국화학硏究院의 한 硏究員은 “新藥 開發로 臨床試驗이 可能한 候補物質 하나를 發見하는 데도 엄청난 努力과 時間이 들어간다. 우리나라는 新藥 硏究開發 分野에서 先進國에 비해 많이 뒤처져 있다. 많은 支援과 關心이 切實하다”고 말했다. 최연호 高麗大 바이오醫工學科 敎授는 “規制機關이나 認許可 機關에 새로운 技術을 理解하고 判斷할 專門家가 턱없이 不足한 點이 가장 큰 問題”라면서 이렇게 指摘했다.

“專門家가 없기에 新技術에 對해 매우 保守的으로 判斷하고, 美國이나 유럽 쪽 規制機關의 判斷에 全的으로 依存하거나 開發社에 거의 不可能한 水準의 證憑 資料를 要請하기 일쑤다. 인보사 問題도 專門家 不在가 가장 큰 問題였다. 美國 FDA처럼 解明 機會부터 주고 改善할 餘地를 남겨둬야 한다.”

코오롱生命科學은 “인보사의 品目許可 取消處分을 取消해 달라”고 請하는 行政訴訟을 2019年부터 벌이고 있다. 1審 裁判部는 지난해 2月 食藥處의 손을 들어줬다. 判決文에는 “行政節次上 提出한 書類와 實際 內容이 다르므로 取消 事由가 된다. 行政的 잘못이 있었고 一般的으로 醫學품은 國民 健康과 關聯돼 있으니 食藥處의 判斷이 適合하다. 다만 코오롱生命科學이 故意로 實際 內容과 다른 書類를 提出한 건 아니라고 判斷되며 國民保健에 危害를 줄 수 있을 程度로 安全性이 缺如된 醫藥品으로 보기 어렵다”는 內容이 담겼다. 코오롱生命科學은 1審 判決에 不服하고 抗訴했다.