3世代 抗癌劑 治療에서 利用되는 人體 속 T細胞. 美國國立保健院 國立알레르기및感染病硏究所
지난해 노벨 生理醫學賞은 3世代 抗癌劑로 불리는 免疫抗癌劑 開發에 디딤돌을 놓은 科學者 2名에게 돌아갔다. 제임스 앨리슨(James P Allison) 美國 텍사스 MD앤더슨癌센터 敎授와 混潮 다스쿠(本庶佑) 日本 교토대 醫科大學 名譽敎授가 主人公이다.
이들은 癌細胞가 人體 內에서 自身을 숨기는 데 도움을 주는 蛋白質 ‘CTLA-4’와 ‘PD-1’을 遮斷시켜 免疫細胞가 癌細胞를 攻擊할 수 있는 免疫體系를 처음으로 알아냈다. 混潮 다스쿠 敎授는 1992年 PD-1 蛋白質을 發見했고, 제임스 앨리슨 敎授는 1996年 CTLA-4 遮斷을 通한 癌細胞 除去 메커니즘을 糾明했다.
이들의 硏究結果가 公開된 지 20餘年이 지난 現在 ‘免疫關門抑制劑’로 불리는 免疫抗癌劑가 모습을 드러냈다. 美國 製藥社 브리스톨마이어스스큅(BMS)과 일본 오노藥品工業이 共同開發한 ‘여보이’(2011年 承認)와 ‘옵디보’(2014年 承認), 머크(MSD)가 開發한 ‘키트루다’(2015年 承認)가 잇따라 나왔다. 美國에서는 2015年 지미 카터 前 大統領이, 國內에서는 지난해 김한길 議員이 免疫抗癌劑로 癌을 完治했다는 消息을 傳하며 이들 免疫抗癌劑는 더욱 注目받고 있다.
專門家들은 免疫抗癌劑가 癌을 治療하는 새로운 治療法인 事實은 분명하지만 癌을 征服할 수 있는 段階는 아니라고 말한다. 免疫抗癌劑 效果가 큰 患者 比重이 아직 크지 않고 1, 2世代 抗癌劑와는 다른 深刻한 副作用도 發見되고 있기 때문이다. 유영진 上溪白病院 癌센터 敎授는 “免疫抗癌劑는 좋은 長點들이 있지만 아직 가야 할 길이 멀다”며 “活性化한 免疫細胞가 正常細胞까지 攻擊하는 副作用 事例가 一部 發見되고 있기 때문”이라고 말했다.
最近에는 特定 蛋白質로 活性化된 免疫細胞가 正常細胞度 攻擊하는 副作用을 解決하려는 硏究結果를 비롯해 많은 患者들에게 效果를 보인 免疫抗癌劑 臨床硏究 結果가 續續 나오고 있다. 免疫抗癌劑가 如前히 魅力的인 癌 治療法이기 때문에 免疫抗癌劑의 短點을 補完하려는 意味있는 硏究다.
● 暴發的 成長 免疫抗癌劑 市場...“아직 모르는 게 더 많다”
노벨 生理醫學賞 受賞者들의 硏究結果를 利用한 免疫抗癌劑가 2011年부터 나오기 始作하면서 免疫抗癌劑 市場은 數年間 暴發的으로 成長했다. 製藥業界에 따르면 글로벌 市場에서 ‘옵디보’의 2017年 賣出은 49億4800萬달러(約 5兆5000億원)에 達한다. 2016年에 비해 31.1% 늘어난 數値다. ‘키트루다’의 2017年 賣出은 38億900萬달러(約 4兆2700億원)이다.
免疫抗癌劑 市場 成長勢는 2019年에도 이어질 것으로 보인다. 市場調査業體 ‘이밸류에이트파마’ 發表에 따르면 키트루다는 올해 約 91億7000萬달러, 옵디보가 約 78億달러의 賣出을 達成할 것으로 豫測됐다. 2年 前과 比較해 2~3倍 以上 增加하는 셈이다.
1世代 化學療法抗癌劑와 2世代 標的抗癌劑는 限界가 있었다. 1世代의 境遇 正常細胞까지 攻擊하는 副作用이 있었다. 2世代는 癌細胞만 集中 攻擊하지만 效果가 있는 癌 疾患이 制限的인 데다가 癌細胞가 抗癌劑에 耐性이 생기는 게 限界였다.
3世代인 免疫抗癌劑는 旣存 抗癌劑와는 棋戰 自體가 다르다. 1, 2世代 抗癌劑처럼 藥물이 直接 癌細胞를 攻擊하는 게 아니라 우리 몸에 있는 免疫細胞가 癌細胞를 攻擊하도록 만든다. 現在 癌 患者 治療에 쓰이고 있는 免疫抗癌劑는 免疫關門抑制劑로 通한다.
免疫抗癌劑 治療方法. 癌細胞는 體內 免疫體系를 被害 增殖한다. 癌細胞 表面에 있는 蛋白質이 免疫細胞인 T細胞와 結合해 T細胞의 機能을 떨어뜨린다(왼쪽). 그런데 免疫抗癌劑를 投與하면 이런 結合이 抑制된다. T細胞가 正常的으로 作動하며 癌細胞를 破壞한다(오른쪽). 科學東亞(일러스트 정은우)
人體에 侵入한 바이러스나 菌, 癌細胞 等을 攻擊하는 免疫細胞 中 代表的인 게 T細胞다. 이 免疫細胞가 過度하게 活性化하면 류머티스關節炎과 같은 自家免疫疾患이 생긴다. 이를 막기 爲한 PD-1이라는 蛋白質이 T細胞 表面에 붙어 있다. 一種의 制動裝置人 셈이다. 그런데 PD-1이라는 蛋白質은 PD-L1이라는 蛋白質과 結合하며 T細胞의 活動을 抑制시키는 特性이 있다. PD-L1 蛋白質은 癌細胞 表面에도 存在한다. 癌細胞의 PD-L1과 T細胞의 PD-1이 結合해 免疫細胞가 癌細胞를 攻擊하지 못하도록 하는 것이다. CTLA-4라는 蛋白質도 PD-1과 類似한 作用을 한다. 이들 蛋白質은 結局 癌細胞가 自身을 숨기는 데 도움을 주는 蛋白質인 셈이다.
免疫關門抑制劑는 이처럼 癌細胞가 自身을 숨기는 데 도움을 주는 蛋白質 作用을 遮斷하고 免疫細胞를 活性化시켜 癌細胞를 攻擊하도록 만든다. 免疫體系를 調節하는 ‘免疫關門’에서 弱해진 免疫細胞를 强하게 만드는 것이다.
免疫抗癌劑의 效果는 드라마틱하다. 完治에 가까운 效果를 보는 患者들도 있고, 效果가 없는 患者들도 있다. 유영진 敎授는 “1, 2世代 抗癌劑가 듣지 않는 患者들이 免疫抗癌劑로 治療가 되는 境遇가 있다”며 “普通 旣存 抗癌劑는 3~4個月이 지나면 效果가 사라지는데, 免疫抗癌劑는 效果가 1~2年間 持續되는 境遇도 있다”고 長點을 說明했다.
그러나 아직 效果가 1~2年間 持續되는 患者는 10~20%에 不過한 것으로 알려졌다. 特히 어떤 患者가 免疫抗癌劑 效果가 좋은지 아직 不分明하다. 癌 患者마다 PD-1이나 CTLA-4 蛋白質이 發現되는 程度가 다르다. 이들 蛋白質이 많이 發現된다고 效果가 좋은 것도 아니다. 自家免疫疾患처럼 過度하게 活性化한 免疫細胞가 正常細胞를 攻擊하는 副作用 事例도 심심찮게 나온다. 持續的인 臨床科 硏究가 必要한 理由다.
● 副作用 없는 免疫細胞 活性化 蛋白質에 生存率 높인 免疫關門抑制劑까지
科學者들과 製藥業界 硏究者들은 最近 免疫關門抑制劑의 限界를 克服하기 위한 다양한 硏究를 試圖하고 있다. 副作用이 없는 免疫細胞 活性化 蛋白質을 設計하는 硏究나 生存率을 大幅 높인 臨床硏究 等이 이뤄지고 있는 것이다.
10日 國際 學術誌 사이언스에는 免疫效果를 强化하는 同時에 副作用을 없앤 ‘인터루킨(IL)-2’ 蛋白質 設計에 成功했다는 硏究가 실렸다. 인터루킨-2 蛋白質은 免疫시스템을 調節하는 物質이다. T細胞를 活性化시켜 T細胞의 癌細胞 攻擊 能力을 倍加시킨다.
하지만 IL-2 蛋白質로 인해 過度하게 免疫細胞가 活性化하면 멀쩡한 細胞를 攻擊할 副作用이 있다. 蛋白質이 人體에 남아있는 壽命이 짧다는 것도 問題였다.
美國 시애틀 워싱턴代 실바 萬字노(Silva Manzano) 敎授 硏究팀은 컴퓨터 모델링을 통해 免疫效果를 極大化하면서 副作用을 없앤 IL-2 蛋白質을 設計하는 데 成功했다. 現在 動物 實驗 結果 癌細胞 抑制와 副作用에서 肯定的인 結果를 얻고 있는 실바 萬字노 敎授는 “그동안 많은 科學者들이 IL-2 蛋白質을 利用해 腎臟癌과 皮膚癌을 治療하려는 試圖를 했지만 다양한 副作用이 있었다”며 “이番에 設計한 IL-2 蛋白質은 安全하고 效果가 큰 免疫抗癌劑가 될 것으로 期待한다”고 말했다.
지난해 9月 캐나다 토론토에서 열린 ‘世界肺癌學會’에서는 글로벌 製藥社 아스트라제네카가 開發中인 免疫抗癌劑 ‘임便紙’의 肺癌 患者 臨床3床 硏究結果, 患者 生存率이 劃期的으로 늘어나 全世界 硏究者들의 關心을 끌었다. 3期 砒素細胞肺癌 患者 713名이 參與한 臨床3床 硏究에서 林便紙를 投與한 患者의 死亡 危險을 32% 낮춘 것으로 分析됐다. 24個月 生存 期間도 임便紙를 投與한 肺癌 患者의 境遇 66.3%에 達했다.
當時 學會에서 臨床硏究 成果를 發表한 산제이 抛팻 英國 로얄魔스덴病院 博士는 “末期 肺癌 患者들에게 希望을 줄 수 있는 免疫抗癌劑 臨床 硏究 成果”라고 밝혔다.
